Axastrol tabletki powlekane | 1 mg | 300 tabl.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1.       NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Axastrol, 1 mg, tabletki powlekane

2.       SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana Axastrol 1 mg zawiera 1 mg anastrozolu.

Substancje pomocnicze: każda tabletka zawiera 65 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3.       POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Biała, okrągła tabletka powlekana o średnicy około6,6 mm.

4.       SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1     Wskazania do stosowania

Leczenie zaawansowanej postaci raka piersi u kobiet po menopauzie. Nie wykazano skuteczności produktu leczniczego Axastrol u pacjentek z guzem piersi bez receptorów estrogenowych, chyba że wcześniej obserwowano odpowiedź kliniczną na tamoksyfen.

4.2     Dawkowanie i sposób podawania

Dorośli i osoby w podeszłym wieku: 1 tabletka powlekana podawana doustnie raz na dobę.

Nie zaleca się stosowania u dzieci (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Małe lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek nie powoduje konieczności zmiany dawkowania.

Małe zaburzenie czynności wątroby nie powoduje konieczności zmiany dawkowania.

4.3     Przeciwwskazania

Stosowanie Axastrol jest przeciwwskazane:

- w przypadku nadwrażliwości na anastrozol lub którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz punkt 6.1),

- u pacjentek przed menopauzą,

- w czasie ciąży lub karmienia piersią (patrz punkt 4.6),

- w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 20 ml/min; patrz punkt 4.4),

- w przypadku umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności wątroby,

- u pacjentek leczonych jednocześnie produktami leczniczymi zawierającymi estrogen (patrz punkt 4.5), ponieważ znoszą one działanie farmakologiczne produktu,

- u pacjentek leczonych jednocześnie tamoksyfenem (patrz punkt 4.5).

4.4     Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie zaleca się stosowania Axastrol u dzieci, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2).

W razie wątpliwości dotyczących stanu hormonalnego pacjentki należy oznaczyć aktywność hormonów w celu potwierdzenia menopauzy.

Brak danych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania Axastrol u pacjentek z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby oraz u pacjentek z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 20 ml/min; patrz punkt 4.3).

Stosowanie produktów obniżających stężenie estrogenów, w tym produktu Axastrol, może powodować zmniejszenie gęstości kości i w rezultacie zwiększać ryzyko złamań.

U kobiet z osteoporozą lub z ryzykiem wystąpienia osteoporozy konieczne jest wykonanie badania gęstości mineralnej kości za pomocą badania densytometrycznego, np. metodą DEXA, na początku leczenia i badanie jej w regularnych odstępach czasu po rozpoczęciu leczenia. W razie konieczności zaleca się leczenie lub profilaktykę oraz ścisłe monitorowanie.

Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania produktu z analogami LHRH; w związku z tym nie należy stosować tych produktów leczniczych jednocześnie, a takie skojarzenie leków ogranicza się wyłącznie do badań klinicznych.

Ponieważ anastrozol obniża stężenie estrogenu, może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości zwiększając ryzyko złamań. Aktualnie brak wystarczających danych na temat skuteczności bisfosfonianów w leczeniu utraty gęstości mineralnej kości spowodowanej przez anastrozol lub ich użyteczności w profilaktyce.

Produkt zawiera laktozę. Pacjentki z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinny stosować tego produktu leczniczego.

4.5     Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Anastrozol hamował cytochrom P450 1A2, 2C8/9 i 3A4 in vitro, ale badania kliniczne dotyczące interakcji z antypiryną i cymetydyną wykazały, że jest mało prawdopodobne, by jednoczesne podawanie anastrozolu z innymi lekami powodowało klinicznie istotne interakcje, w których mediatorem byłby cytochrom P450.

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji z bisfosfonianami (patrz punkt 5.1).

Nie należy stosować leków zawierających estrogen jednocześnie z anastrozolem, gdyż mogą one antagonizować jego działanie farmakologiczne.

Nie należy podawać tamoksyfenu jednocześnie z Axastrol, gdyż może on ograniczać jego działanie farmakologiczne (patrz punkt 4.3).

4.6     Ciąża i laktacja

Axastrol jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i karmiących piersią.

4.7     Wpływ leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych

w ruchu

Jest mało prawdopodobne by Axastrol zaburzał zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Jeśli jednak w trakcie stosowania produktu leczniczego wystąpi osłabienie lub senność, pacjentki nie powinny prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych tak długo, jak utrzymują się te objawy.

4.8     Działania niepożądane

Działania niepożądane występujące w związku ze stosowaniem anastrozolu zostały sklasyfikowane według układów i wymienione poniżej jako występujące bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 < 1/100); rzadko (≥ l/10 000 < l/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

* Krwawienie z pochwy występowało niezbyt często, głównie u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi, w pierwszych tygodniach po zmianie z dotychczasowej terapii hormonalnej na leczenie anastrozolem. Jeśli krwawienie utrzymuje się, konieczna jest dalsza ocena stanu zdrowia pacjentki.

Ponieważ anastrozol obniża stężenie estrogenu, może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości zwiększając ryzyko złamań (patrz punkt 4.4). Poniższa tabela przedstawia częstość występowania wstępnie określonych działań niepożądanych w badaniu ATAC, bez względu na przyczynę, obserwowanych u pacjentek w trakcie leczenia w ramach badania i w okresie do 14 dni po zakończeniu tego leczenia.

W grupach otrzymujących anastrozol i tamoksyfen obserwowano odsetek złamań odpowiednio 22 na 1000 pacjentkolat i 15 na 1000 pacjentkolat o medianie okresu obserwacji 68 miesięcy.

Obserwowany odsetek złamań w grupie otrzymującej anastrozol jest podobny do zakresu obserwowanego w populacjach kobiet po menopauzie w podobnym przedziale wiekowym. Nie ustalono, czy odsetek złamań i osteoporoza obserwowane u pacjentek otrzymujących anastrozol w badaniu ATAC odzwierciedlają ochronne działanie tamoksyfenu, specyficzne działanie anastrozolu, czy też oba wymienione działania.

Częstość występowania osteoporozy wynosiła 10,5% u pacjentek leczonych anastrozolem i 7,3% u pacjentek leczonych tamoksyfenem.

4.9     Przedawkowanie

Dane kliniczne dotyczące przedawkowania anastrazolu są ograniczone.

W badaniach na zwierzętach anastrozol wykazywał małą ostrą toksyczność.

Przeprowadzono badania kliniczne z różnymi dawkami anastrozolu: do 60 mg w pojedynczej dawce podawanej zdrowym ochotnikom płci męskiej i do 10 mg na dobę podawanych kobietom w okresie pomenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi; dawki te były dobrze tolerowane. Nie ustalono pojedynczej dawki anastrozolu wywołującej objawy zagrażające życiu.

Nie istnieje specyficzne antidotum na przedawkowanie; należy stosować leczenie objawowe.

W przypadku przedawkowania należy uwzględnić możliwość, że pacjentka przyjęła wiele substancji jednocześnie. Jeśli pacjentka jest przytomna, zaleca się wywołanie wymiotów.

Ze względu na słabe wiązanie anastrozolu z białkiem, w eliminacji leku, który już został wchłonięty, pomocna może być dializa.

Zaleca się ogólne leczenie wspomagające, w tym częste monitorowanie parametrów życiowych i uważną obserwację pacjentki.

5.       WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1     Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory enzymów

Kod ATC: L02B G03

Anastrozol jest silnym i wysoce selektywnym niesteroidowym inhibitorem aromatazy. U kobiet po menopauzie estradiol jest wytwarzany głównie poprzez konwersję androstenedionu do estronu przy udziale kompleksu enzymu aromatazy w tkankach obwodowych. Estron jest następnie konwertowany do estradiolu.

Wykazano, że zmniejszenie stężenia krążącego estradiolu u kobiet z rakiem piersi ma korzystny wpływ. Stosując bardzo czułe testy stwierdzono, że u kobiet po menopauzie anastrozol w dawce 1 mg na dobę obniżał stężenie estradiolu o ponad 80%.

Anastrozol nie wykazuje aktywności progestagenowej, androgenowej lub estrogenowej.

Anastrozol w dawce do 10 mg na dobę nie wpływał na wydzielanie kortyzolu i aldosteronu, zarówno przed, jak i po stymulacji wydzielania przez ACTH. Dlatego podczas stosowania nie ma potrzeby suplementacji kortykoidów.

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży (2 u chłopców w okresie pokwitania z ginekomastią i 1 u dziewczynek z zespołem McCune’a-Albrighta).

Badania związane z ginekomastią

Badanie 0006 to randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe badanie obejmujące 82 chłopców w okresie pokwitania (11–18 lat), z ginekomastią trwającą ponad 12 miesięcy, leczonych anastrozolem w dawce 1 mg/dobę lub otrzymujących placebo raz na dobę przez okres do 6 miesięcy. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w liczbie pacjentów, u których nastąpiło 50% lub większa redukcja piersi po 6 miesiącach, między grupą leczoną anastrozolem w dawce 1 mg a grupą otrzymującą placebo.

Badanie 0001 było badaniem otwartym. Wielodawkowe badanie farmakokinetyczne anastrozolu 1 mg/dobę u 36 chłopców w wieku dojrzewania z ginekomastią trwającą krócej niż 12 miesięcy. Drugoplanowym celem była ocena odsetka pacjentów, u których w okresie 6 miesięcy leczenia nastąpiła co najmniej 50% redukcja objętości obu gruczołów piersiowych w stosunku do wartości sprzed badania oraz ocena tolerancji i bezpieczeństwa leczenia.

W tym badaniu farmakodynamicznym wybrano subpopulację 25 chłopców w celu zbadania potencjalnych korzyści anastrozolu. Zmniejszenie całkowitej objętości gruczołów piersiowych o 50% lub więcej po 6 miesiącach zaobserwowano u 55,6% (ocena w badaniu ultrasonograficznym) i 77,8% (pomiar suwmiarką) chłopców (wyłącznie dane obserwacyjne, nie przeprowadzono analizy statystycznej wyników).

Badanie związane z zespołem McCune’a-Albrighta

Badanie 0046 to międzynarodowe, wieloośrodkowe, otwarte badanie anastrozolu przeprowadzone na 28 dziewczynkach (w wieku od 2 do ≤ 10 lat) z zespołem McCune’a-Albrighta (MAS). Skuteczność leczenia w ramach badania została oparta na odsetku pacjentów spełniających określone kryteria odnoszące się do krwawienia z pochwy, wieku kostnego i szybkości wzrostu.

Nie zaobserwowano statystycznie istotnej zmiany w częstości dni, w których występowało krwawienie z pochwy w trakcie leczenia. Nie było klinicznie istotnych zmian w klasyfikacji Tannera, średniej objętości jajników lub średniej objętości macicy. Nie obserwowano statystycznie istotnej zmiany w odsetku w okresie przed terapią. Tempo wzrostu (w cm/rok) było istotnie ograniczone (p < 0,05) od okresu przed leczeniem do miesiąca 0 do miesiąca 12 i od momentu przed leczeniem do drugiego okresu 6-miesięcznego (miesiąc 7 do miesiąca 12). Z grupy pacjentek z krwawieniem z pochwy w okresie przed terapią, u 28% zaobserwowano ≥ 50% zmniejszenie częstości dni z krwawieniem w trakcie leczenia; u 40% obserwowano ustąpienie objawu w okresie 6-miesięcznym, a u 12% w okresie 12-miesięcznym.

Ogólna ocena działań niepożądanych u dzieci poniżej 18 roku życia nie wykazuje zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa i tolerancji produktu.

5.2         Właściwości farmakokinetyczne       

Farmakokinetyka anastrozolu nie zależy od wieku kobiet po menopauzie.

U chłopców z ginekomastią okresu dojrzewania anastrozol był gwałtownie wchłaniany, szeroko rozprowadzany i powoli wydalany, z okresem półtrwania wynoszącym około 2 dni. Klirens anastrozolu u dziewczynek był niższy niż u chłopców, a ekspozycja większa. U dziewczynek anastrozol był szeroko rozprowadzany i powoli wydalany, z okresem półtrwania szacowanym na około 0,8 doby.

Wchłanianie:

Wchłanianie anastrozolu, substancji czynnej Axastrol, odbywa się szybko z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu zwykle następuje w ciągu dwóch godzin od podania dawki, jeśli lek podano na czczo. Pokarm nieco zmniejsza szybkość wchłaniania, ale nie jego stopień. Nie wydaje się, aby niewielka zmiana w szybkości wchłaniania miała klinicznie istotny wpływ na stężenie w stanie stacjonarnym w trakcie podawania tabletki Axastrol raz na dobę. Po 7 dawkach dobowych stężenie anastrozolu w osoczu wynosi 90–95% stężenia w stanie stacjonarnym. Brak danych świadczących o zależności parametrów farmakokinetycznych anastrozolu od czasu podania lub dawki leku.

Dystrybucja:

Anastrozol wiąże się z białkami osocza w 40%.

Metabolizm:

U kobiet po menopauzie anastrozol jest w znacznym stopniu metabolizowany, mniej niż 10% dawki wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej w ciągu 72 godzin od podania dawki. Anastrozol jest metabolizowany na drodze N-dealkilacji, hydroksylacji i glukuronidacji. Metabolity wydalane są głównie w moczu. Triazol, będący głównym metabolitem anastrozolu w osoczu, nie hamuje aktywności aromatazy.

Eliminacja:

Anastrozol jest wydalany powoli, a okres półtrwania w osoczu wynosi 40–50 godzin.

U ochotników ze stabilną marskością wątroby lub zaburzeniem czynności nerek klirens anastrozolu po podaniu doustnym utrzymywał się w zakresie obserwowanym u zdrowych ochotników.

5.3     Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ostra toksyczność

W przeprowadzonych na gryzoniach badaniach nad ostrą toksycznością średnia dawka śmiertelna anastrozolu była większa niż 100 mg/kg/dobę po podaniu doustnym i większa niż 50 mg/kg/dobę po podaniu dojelitowo. W badaniu ostrej toksyczności po podaniu doustnym przeprowadzonym na psach średnia dawka śmiertelna była większa niż 45 mg/kg/dobę.

Przewlekłą toksyczność

W badaniach na toksycznością wielokrotnych dawek wykorzystano szczury i psy. W badaniach nad toksycznością nie ustalono dawek anastrozolu niewykazujących działania, ale działanie, jakie zaobserwowano dla małych dawek (1 mg/kg/dobę) i dawek średnich (dla psa – 3 mg/kg/dobę; dla szczura – 5 mg/kg/dobę) związane było z właściwościami farmakologicznymi, albo z właściwościami indukującymi enzymy anastrozolu, i nie towarzyszyły mu istotne zmiany związane z toksycznością lub zwyrodnieniowe.

Mutagenność

Przeprowadzone na anastrozolu badania toksykologii genetycznej wykazały, że nie ma on ani działania mutagennego, ani klastogennego.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Doustne podawanie anastrozolu szczurom płci żeńskiej prowadziło do częstego występowania niepłodności po dawce 1 mg/kg/dobę i częstszej utraty ciąży przed zagnieżdżeniem zarodka przy dawce 0,02 mg/kg/dobę. Działanie to występowało po podaniu klinicznie istotnych dawek. Nie można wykluczyć takiego działania u człowieka. Działanie to związane było z farmakologią związku i zostało całkowicie odwrócone po 5-tygodniowym okresie usuwania związku.

Doustne podanie anastrozolu ciężarnym szczurom i królikom nie miało działania teratogennego odpowiednio po dawkach do 1 i 0,2 mg/kg/dobę. Działanie, jakie zaobserwowano (powiększenie łożyska u szczurów i utrata ciąży u królików) związane było z farmakologią związku.

Przeżycie miotu szczurów, którym podawano anastrozol w dawce 0,02 mg/kg/dobę i więcej (od 17 dnia ciąży do 22 dnia po porodzie) było niższe. Działanie to związane było z działaniem farmakologicznym związku na poród. Nie obserwowano niepożądanego wpływu na zachowanie lub skuteczność reprodukcyjną potomstwa pierwszej generacji, jakie można by przypisać leczeniu anastrozolem matek.

Rakotwórczość

W przeprowadzonym na szczurach badaniu nad rakotwórczością obserwowano wzrost występowania nowotworów wątroby i polipów podścieliskowych macicy u osobników płci żeńskiej oraz gruczolaków tarczycy u osobników płci męskiej tylko po zastosowaniu dużych dawek (25 mg/kg/dobę). Dawka taka stanowi stukrotnie większe narażenie niż zastosowanie dawek leczniczych u ludzi. Uważa się, że zmiany te są nieistotne klinicznie dla leczenia pacjentek anastrozolem.

W dwuletnich badaniach rakotwórczości u myszy stwierdzono indukcję łagodnych guzów jajnika i zmianę w występowaniu nowotworów tkanki limfatycznej (mniej mięsaków histiocytowych u samic i więcej zgonów w rezultacie chłoniaków). Uznaje się, że zmiany te są swoistym dla myszy skutkiem zahamowania aromatazy i nie mają klinicznie istotnego znaczenia w leczeniu pacjentek anastrozolem.

6.       DANE FARMACEUTYCZNE

6.1     Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Skrobia kukurydziana

Powidon K-30

Celuloza mikrokrystaliczna

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Krzemionka koloidalna bezwodna

Magnezu stearynian (E572)

Talk

Otoczka tabletki:

Hypromeloza E5 (E464)

Makrogol 400

Tytanu dwutlenek (E 171)

Talk

6.2     Niezgodności farmaceutyczne

Nie występują.

6.3     Okres ważności

3 lata.

6.4     Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5     Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/Aluminium po 10 i 14 tabletek w pudełkach tekturowych.

Wielkości opakowań: 20, 28, 30, 50, 84, 98, 100 i 300 tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6     Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania

Bez szczególnych wymagań.

7.       PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

AS Grindeks. Krustpils 53, Riga, LV-1057, Łotwa

8.       NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

17810

9.       DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

02.02.2011r.

DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

02.02.2011r.