Jeden ml zawiera erybuliny mezylan w ilości odpowiadającej 0,44 mg erybuliny.

Każda fiolka o pojemności 2 ml zawiera erybuliny mezylan w ilości odpowiadającej 0,88 mg erybuliny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

-   Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

-   Karmienie piersią

O ile inaczej nie zapisano, tabela przedstawia częstość działań niepożądanych obserwowanych u 827 pacjentów z rakiem piersi, którzy otrzymali zalecaną dawkę w badaniu klinicznym II i III fazy.

Kategorie częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).

W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono w kolejności od najczęściej występujących. W przypadku reakcji 3. lub 4. stopnia, które występowały z częstością ≥ 1%, podane są rzeczywista częstość całkowita oraz częstość reakcji 3. lub 4. stopnia.

^a   w tym 1 przypadek reakcji 5. stopnia

^b   obejmuje klasyfikację z zastosowaniem zalecanych terminów neuropatii obwodowej, obwodowej neuropatii ruchowej, polineuropatii, parestezji, obwodowej neuropatii czuciowej, obwodowej neuropatii ruchowoczuciowej oraz polineuropatii demielinizacyjnej ^c brak reakcji 4. Stopnia

^d Ze zgłoszeń spontanicznych

Wybrane działania niepożądane

Neutropenia

Obserwowana neutropenia była przemijająca i nie kumulowała się, średni czas minimalnego spadku liczby neutrofili wynosił 13 dni, natomiast średni czas wyleczenia ciężkiej neutropenii (< 0,5 x 10 ⁹ /l) wynosił 8 dni.

Liczba neutrofili < 0,5 x 10 ⁹ /l, utrzymująca się dłużej niż 7 dni, wystąpiła u 13% pacjentów z rakiem piersi leczonych erybuliną.

Ciężką neutropenię można opanować podając G-CSF lub lek równoważny, według uznania lekarza prowadzącego, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi. G-CSF otrzymywało 18% pacjentów z rakiem piersi leczonych erybuliną w badaniu klinicznym III fazy. Neutropenia spowodowała przerwanie leczenia u < 1% pacjentów otrzymujących erybulinę.

Neuropatia obwodowa

Najczęściej występującym działaniem niepożądanym u 827 pacjentów z rakiem piersi, które było powodem przerwania leczenia erybuliną, była neuropatia obwodowa (4%). Średni czas do wystąpienia neuropatii obwodowej 2. stopnia wynosił 85 dni (po 4 cyklach leczenia).

Rozwój neuropatii 3. i 4. stopnia wystąpił u 7% pacjentów z rakiem piersi leczonych erybuliną.

W badaniach klinicznych prawdopodobieństwo wystąpienia lub nasilenia objawów u pacjentów,

u których występowała neuropatia w chwili rozpoczęcia badania, było takie same jak u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania nie występowała neuropatia.

U pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia 1. lub 2. stopnia, częstość wystąpienia, wynikającej z leczenia, neuropatii 3. stopnia wynosiła 10%.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach z udziałem 1 222 pacjentów poddanych leczeniu erybuliną, 244 pacjentów (20,0%) było w wieku od 65 do 75 lat, a 66 pacjentów (5,4%) było w wieku powyżej 75 lat. Spośród 827 pacjentów, którzy otrzymali zalecaną dawkę erybuliny w badaniach klinicznych raka piersi II /III fazy, 121 pacjentów (14,5%) było w wieku > 65 do 75 lat, a 17 pacjentów (2,1%) było w wieku > 75 lat. Profil bezpieczeństwa erybuliny u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) był podobny jak u pacjentów

≤ 65 lat. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z aktywnością AlAT i AspAT > 3 x GGN, częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz neutropenia gorączkowa. Chociaż dane są ograniczone, również u pacjentów ze stężeniem bilirubiny > 1,5 x GGN, częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna (patrz również punkty 4.2 i 5.2).

Produkt HALAVEN należy podawać w ośrodkach wyspecjalizowanych w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej, wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu cytotoksycznych produktów leczniczych.

Dawkowanie

Zalecana dawka erybuliny w postaci gotowego do użycia roztworu wynosi 1,23 mg/m ² pc., którą należy podać dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu.

Uwaga

Zalecana w UE dawka odnosi się do części zasadowej substancji czynnej (erybuliny). Wyliczenie indywidualnej dawki, jaką należy podać pacjentowi należy przeprowadzić w oparciu o moc gotowego do użycia roztworu zawierającego 0,44 mg/ml erybuliny oraz zalecaną dawkę wynoszącą 1,23 mg/m ² . Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki przedstawione są również jako dawka erybuliny, jaką należy podać w oparciu o moc gotowego do użycia roztworu.

W zasadniczym badaniu EMBRACE, odpowiadającej jemu publikacji oraz w niektórych innych regionach np. w USA i Szwajcarii, zalecana dawka wyrażona jest w oparciu o formę soli (erybuliny mezylan).

U pacjentów mogą wystąpić nudności i wymioty. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie leków przeciwwymiotnych, w tym kortykosteroidów.

Opóźnienie podania dawki w trakcie leczenia

W poniższych przypadkach podanie produktu HALAVEN należy wstrzymać w 1. i 8. dniu:

-   całkowita liczba neutrofilów < 1 x 10 ⁹ /l

-   płytki krwi < 75 x 10 ⁹ /l

-   toksyczność niehematologiczna 3. lub 4. stopnia.

Zmniejszenie dawki w trakcie leczenia

W tabeli poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki w trakcie leczenia.

Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki

Nie należy ponownie zwiększać dawki erybuliny po jej zmniejszeniu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby spowodowane przerzutami:

Zalecana dawka erybuliny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) wynosi 0,97 mg/m ² pc. podane dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu 21dniowego cyklu. Zalecana dawka erybuliny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) wynosi 0,62 mg/m ² pc. podane dożylnie w ciągu 2 do 5 minut, w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu.

Nie przeprowadzono badań stosowania produktu HALAVEN w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh), należy się jednak spodziewać, że w przypadku stosowania erybuliny u takich pacjentów konieczne jest większe zmniejszenie dawki.

Zaburzenia czynności wątroby spowodowane marskością wątroby:

Nie przeprowadzono badań w tej grupie pacjentów. Dawki wymienione powyżej mogą być stosowane w łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu czynności, zaleca się jednak ścisłą kontrolę, ponieważ może zajść konieczność ponownego dostosowania dawkowania.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 40 ml/min) może zajść konieczność zmniejszenia dawki (patrz punkt 5.2). Dotychczas nie ustalono optymalnej dawki dla tej grupy pacjentów. Zaleca się ostrożność i ścisłą kontrolę. Brak szczególnych zaleceń dotyczących dostosowania dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak szczególnych zaleceń dotyczących dostosowania dawkowania w zależności od wieku pacjenta (patrz punkt 4.8).

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu HALAVEN we wskazaniu rak piersi nie dotyczy dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Dawkę można rozcieńczyć w objętości do 100 ml roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu, 9 mg/ml (0,9%). Nie należy rozcieńczać w 5% roztworze glukozy do wlewów. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Przed podaniem produktu leczniczego należy upewnić się czy jest odpowiedni obwodowy dostęp żylny lub drożny dostęp centralny żylny. Brak dowodów na powodowanie pęcherzy lub działanie drażniące erybuliny mezylanu. W przypadku wynaczynienia należy prowadzić leczenie objawowe. Informacje dotyczące obchodzenia się z produktami leczniczymi cytotoksycznymi, patrz punkt 6.6.

Hematologia

Mielosupresja jest zależna od dawki i początkowo przejawia się jako neutropenia (punkt 4.8). U wszystkich pacjentów, przed podaniem każdej dawki erybuliny, należy kontrolować morfologię krwi. Leczenie erybuliną można rozpocząć jedynie u pacjentów z bezwzględną liczbą neutrofilów ≥ 1,5 x 10 ⁹ /l oraz liczbą płytek krwi > 100 x 10 ⁹ /l.

Gorączka neutropeniczna wystąpiła u < 5% pacjentów z rakiem piersi, leczonych erybuliną. Pacjenci, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, ciężka neutropenia lub trombocytopenia powinni być leczeni zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2.

U pacjentów z aktywnością AlAT i AspAT > 3 x GGN częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna. Chociaż dane są ograniczone, również u pacjentów ze stężeniem bilirubiny > 1,5 x GGN częściej występowała neutropenia 4. stopnia oraz gorączka neutropeniczna.

Ciężką neutropenię można opanować stosując G-CSF lub lek równoważny, według uznania lekarza prowadzącego, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi (patrz punkt 5.1).

Neuropatia obwodowa

Pacjentów należy ściśle kontrolować w kierunku wystąpienia objawów ruchowej i czuciowej neuropatii obwodowej. Wystąpienie ciężkiej neurotoksyczności obwodowej wymaga wstrzymania podania lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).

W badaniach klinicznych pacjenci, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia większa niż 2. stopnia, byli wykluczeni. Natomiast u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania występowała neuropatia 1. i 2. stopnia, nie występowały częściej dodatkowe objawy lub nasilenie istniejących objawów w porównaniu do pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania nie występowała neuropatia.

Wydłużenie odstępu QT

W niekontrolowanym, otwartym badaniu EKG u 26 pacjentów obserwowano wydłużenie odstępu QT, niezależne od stężenia erybuliny, w 8. dniu, bez obserwacji wydłużenia odstępu QT w 1. dniu. W razie rozpoczęcia leczenia zaleca się kontrolę EKG u pacjentów z wrodzoną niewydolnością serca, bradyarytmiami, przyjmujących leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym, leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III oraz u pacjentów z zaburzeniami elektrolitów. Przed rozpoczęciem podawania produktu HALAVEN należy skorygować niskie stężenie potasu (hipokaliemia) i magnezu (hipomagnezemia) i okresowo monitorować wartości tych elektrolitów w trakcie leczenia. Należy unikać stosowania erybuliny u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT.

Stosowanie w połączeniu z leczeniem anty-HER2

Brak doświadczenia w badaniach klinicznych w stosowaniu erybuliny w połączeniu z leczeniem antyHER2.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera niewielkie ilości etanolu (alkoholu), mniej niż 100 mg na dawkę.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania erybuliny u kobiet w okresie ciąży. Erybulina wykazuje działanie embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne u szczurów. Produkt HALAVEN może być stosowany w okresie ciąży tylko w razie wyraźnej konieczności i po uprzedniej dokładnej ocenie korzyści dla matki oraz ryzyka dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas stosowania produktu HALAVEN przez nie same lub przez ich partnerów oraz o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w czasie leczenia produktem HALAVEN i do 3 miesięcy po okresie leczenia.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy erybulina lub jej metabolity przenikają do mleka ludzi lub u zwierząt. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt, dlatego produktu HALAVEN nie wolno stosować w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

U szczurów i psów obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3). Przed leczeniem mężczyźni powinni poszukać informacji na temat możliwości konserwacji nasienia, ze względu na nieodwracalną bezpłodność, którą może spowodować leczenie produktem HALAVEN.