Atorvastatinum 123ratio tabletki powlekane | 20 mg | 30 tabl.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Atorvastatinum 123ratio, 20 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

Atorvastatinum 123ratio to białe lub prawie białe, eliptyczne, dwuwypukłe i gładkie tabletki powlekane.
Wymiary każdej tabletki to w przybliżeniu 12,5 mm x 6,6 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Atorvastatinum 123ratio jest stosowana jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia
podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu (total-C), cholesterolu LDL(LDL-C), apolipoproteiny B i
triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych pacjentów z
hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub
z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji
Fredrickson'a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych
niefarmakologicznych metod leczenia.

Atorvastatinum 123ratio jest również stosowana w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego
i cholesterolu-LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia
dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka
terapia jest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których ryzyko pierwszego zdarzenia
sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1) oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu
redukcję innych czynników ryzyka.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną pacjent powinien stosować standardową dietę
ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia atorwastatyną.

Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed
rozpoczęciem leczenia, założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać, co
4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Skuteczność terapeutyczną
obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni.
Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana początkowa dawka atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie, a
zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo
zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg
na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna
Dostępne są jedynie ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od
10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie
wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C), lub wtedy, gdy takie sposoby
leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/dobę. Aby uzyskać
stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Atorwastatyna powinna być stosowana ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 i
5.2). Atorwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z aktywną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są
podobne do występujących w populacji ogólnej.

Stosowanie u dzieci

Hypercholesterolaemia:

Stosowanie leku u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w
leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem
skuteczności leczenia.

Dla pacjentów w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na
dobę. Dawka może być zwiększona do 20 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku u
dzieci. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci przyjmujących dawki wyższe niż 20 mg, co
odpowiada 0,5 mg/kg, są ograniczone.

Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku 6-10 lat są ograniczone (patrz punkt
5.1). Stosowanie atorwastatyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat nie jest wskazane.

Stosowanie innych postaci/mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie
pacjentów.

Sposób podawania

Produkt przeznaczony jest do podawania doustnego. Dawkę dobową atorwastatyny podaje się jednorazowo,
o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Atorwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów:

- z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu
leczniczego,

- z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz
w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy

- w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych
metod antykoncepcji. (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania leku, należy wykonywać badanie
kontrolne czynności wątroby. Pacjenci u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia
wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie
aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku
utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość GGN
zalecane jest zredukowanie dawki lub odstawienie atorwastatyny (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Atorvastatinum 123ratio pacjentom
spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Profilaktyka udarów mózgu poprzez radykalne obniżenie stężenia cholesterolu (SPARCL)
W analizie post hoc podtypów udaru u pacjentów bez choroby wieńcowej (ang. coronary heart disease
CHD), u których wystąpił w ostatnim czasie udar lub przemijające niedokrwienie mózgu (TIA) stwierdzono
częstsze występowanie udarów krwotocznych w przypadku pacjentów, którym podawano 80 mg
atorwastatyny w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko zaobserwowano głównie u pacjentów z
przebytym wcześniej udarem krwotocznym lub zatokowym mózgu, przed przystąpieniem do badania. U
pacjentów z krwotocznym lub zatokowym udarem mózgu w wywiadzie, stosunek ryzyka do korzyści w
przypadku przyjmowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny, a potencjalne ryzyko udaru
krwotocznego należy starannie rozważyć przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA może w rzadkich przypadkach wpływać
na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do
rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem
aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do
niewydolności nerek.

Przed leczeniem

Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki
predysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy
kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:

- zaburzenia czynności nerek

- niedoczynność tarczycy

- choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym

- wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów

- choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu

- u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być
rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy

- sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takie jak działania
niepożądane (patrz punkt 4.5) i specjalne grupy pacjentów, w tym subpopulacje genetyczne (patrz
punkt 5.2).

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się
także kontrolowanie objawów klinicznych.

Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należy
rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku
występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja
wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie podwyższona
(> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia

- Należy nakazać pacjentom niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub
osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka.

- Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK.
Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), lek należy odstawić.

- Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to
wówczas nawet gdy aktywność CK jest < 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii.

- Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne
włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej.

- Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (> 10
razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy.

Równoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z niektórymi
lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory enzymu CYP3A4
lub białka transportowe (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdina, stiripentol,
ketokonazol, worikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitory proteazy HIV włączając ritonawir,
lopinawir, atazanawir, indinawir, darunawir, itp.). Ryzyko miopatii może również wzrosnąć przy
jednoczesnym stosowaniu gemfibrozilu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, erytromycyny, niacyny i
ezetymibu z tymi produktami leczniczymi.

W przypadkach gdy jednoczesne podawanie powyższych leków z atorwastatyną jest konieczne, należy
wnikliwie rozważyć stosunek ryzyka i korzyści wynikających z równoczesnego leczenia. U pacjentów
otrzymujących inne leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej
dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto, w przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć
zastosowanie mniejszej początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta
(patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i kwasu fusydowego nie jest zalecane. W związku z tym należy
rozważyć czasowe odstawienie atorwastatyny w trakcie leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.5).

Śródmiąższowa choroba płuc

W rzadkich przypadkach, głównie podczas długotrwałego leczenia, opisywano przypadki śródmiąższowego
zapalenia płuc po zastosowaniu niektórych statyn (patrz punkt 4.8). Objawami towarzyszącymi mogą być
duszność, kaszel bez odkrztuszania i pogorszenie się ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie
masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta występuje śródmiąższowa choroba płuc, należy
przerwać leczenie statyną.

Stosowanie u dzieci

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na rozwój dzieci (patrz punkt 4.8).
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i i inne rodzaje interakcji

Wpływ równocześnie podawanych leków na atorwastatynę

Atorwastatyny jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem dla białek
transportowych, np. transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Jednoczesne podawanie leków, które
są inhibitorami CYP3A4 lub białkami transportowymi może prowadzić do zwiększenia stężenia
atorwastatyny w osoczu i wyższego prawdopodobieństwa wystąpienia miopatii. Ryzyko to może również
wzrastać przy równoczesnym stosowaniu atorwastatyny i innych leków, które mogą wywołać miopatię,
takich jak fibraty i ezetymib (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia
atorwastatyny (patrz Tabela 1 i informacje poniżej). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego
stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny,
stiripentolu, ketokonazolu, worikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu i inhibitorów proteazy HIV, w tym
ritonawir, lopinawir, atazanawir, indinawir, darunawir, itd.). W przypadkach, gdzie równoczesne podawanie
tych leków z atorwastatyną jest nieuniknione należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej i
początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz Tabela 1).

Inhibitory CYP3A4 o średniej sile działania (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą
zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Niebezpieczeństwo wystąpienia miopatii
zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania erytromycyny w skojarzeniu ze statynami. Nie
przeprowadzono badań na interakcjami atorwastatyny z amiodaronem i werapamilem. Wiadomo, że
zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, w związku z czym ich
jednoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzić do zwiększenia całkowitego wpływu
atorwastatyny na organizm. Z tego względu, przy jednoczesnym podawaniu inhibitorów CYP3A4 o średniej
sile działania, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny i zaleca się
odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta. Odpowiednia obserwacja kliniczna jest zalecana po
rozpoczęciu leczenia lub po zmianie dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna,
ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze
względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450
3A i zahamowanie aktywności transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1), zaleca się jednoczesne
podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu
ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny
na stężenia atorwastatyny w hepatocytach, nie jest, jednak znana. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego
stosowania, pacjenci powinni być poddani dokładnej kontroli pod kątem skuteczności leczenia.

Inhibitory białek transportowych

Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) może zwiększyć całkowity wpływ atorwastatyny na
organizm (patrz Tabela 1). Nie wiadomo jaki wpływ ma zahamowanie transporterów wychwytu
wątrobowego na stężenie atorwastatyny w hepatocytach. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, zaleca się
zmniejszenie dawki i prowadzenie obserwacji klinicznej pacjenta pod kątem skuteczności leczenia (patrz
Tabela 1).

Gemfibrozyl / pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może być czasem związane z wystąpieniem problemów dotyczących
mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko tych zdarzeń może być większe podczas jednoczesnego stosowania
pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy

zastosować najniższą dawkę atorwastatyny niezbędną do osiągnięcia celu leczenia i zaleca się odpowiednią
obserwację pacjentów (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z poważnymi uszkodzeniami mięśni, w tym rabdomiolizą.
W związku z tym, jednoczesne stosowanie ezetymibu i atorwastatyny może powodować wzrost takiego
ryzyka.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów było mniejsze (o około 25%) gdy kolestypol był
podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy kiedy atorwastatyna i
kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowany był tylko jeden lek.

Kwas fusydowy

Nie przeprowadzono badan interakcji między atorwastatyną a kwasem fusydowym. Jak w przypadku innych
statyn, po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano poważne przypadki uszkodzenia mięśni, w tym
rabdomiolizy (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych) podczas ich jednoczesnego stosowania.
Mechanizm tej interakcji nie jest znany. Pacjentów należy ściśle monitorować i może być wskazane
tymczasowe odstawienie atorwastatyny.

Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane leki

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie
digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie wzrosło. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni
być właściwie monitorowani.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie
noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu, co należy uwzględnić podczas ustalania dawek doustnych
środków antykoncepcyjnych.

Warfaryna

W badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów przewlekle leczonych warfaryną,
jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę spowodowało niewielkie skrócenie czasu
protrombinowego (o ok. 1,7 sekundy) podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu leków. Czas ten
powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Bardzo rzadko zgłaszano
przypadki klinicznie znamiennych interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi. Nie mniej jednak, u
pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić
zarówno przed rozpoczęciem stosowania atorwastatyny, jak i odpowiednio często w początkowym okresie
jej podawania, aby upewnić się, że nie występują istotne zmiany w jego wartości. Po stwierdzeniu
stabilności czasu protrombinowego można go oceniać z częstością, jaka jest zalecana w okresie stosowania
pochodnych kumaryny. Powyższą procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki atorwastatyny
lub jej odstawienia. Atorwastatyna nie wywoływała krwawienia lub zmiany wartości czasu
protrombinowego u pacjentów, którzy nie przyjmowali leków przeciwzakrzepowych.

Dzieci

Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u
dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższe interakcje
występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.

Tabela 1: Wpływ jednoczesnego stosowania innych leków na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

* Dane przedstawione w postaci x-krotności zmiany reprezentują prosty stosunek pomiędzy leczeniem
skojarzonym i atorwastatyną w monoterapii (tj. 1-krotność = brak zmian). Dane wyrażone w postaci %
zmiany reprezentują % różnicę względem atorwastatyny podawanej w monoterapii (tj. 0% = brak zmiany).
** Patrz punkty 4.4 i 4.5 - znamienność kliniczna.
*** Całkowite równoważne działanie atorwastatyny

**** Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują aktywność CYP3A4 i mogą zwiększać w osoczu
stężenie leków metabolizowanych przez CYP3A4. Wypicie jednej szklanki (240 ml) soku grejpfrutowego
powodowało zmniejszenie wartości AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Spożywanie
dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększało AUC atorwastatyny 2,5-
krotnie i AUC substancji czynnej (atorwastatyny i jej metabolitów).
Zwiększenie oznaczone symbolem „t", zmniejszenie- symbolem „j"

OD = raz na dobę; SD = pojedyncza dawka; BID = dwa razy na dobę; QID = cztery razy na dobę

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę innych leków stosowanych jednocześnie

* Dane wyrażone w postaci % zmiany reprezentują % różnicę względem atorwastatyny podawanej w
monoterapii (tj. 0% = brak zmiany)

** Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu wykazało niewielki lub
niewykrywalny wpływ na klirens fenazonu.

Zwiększenie oznaczone jest symbolem „t", zmniejszenie -symbolem „j"
OD = raz na dobę; SD = pojedyncza dawka

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży w czasie leczenia
(patrz punkt 4.3).

Ciąża

Stosowanie atorwastatyny w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie ustalono
bezpieczeństwa stosowania produktu w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie przeprowadzone zostały badania
kliniczne dotyczące atorwastatyny u kobiet w ciąży. Zgłaszano rzadkie przypadki występowania wad
wrodzonych w wyniku wewnątrzmacicznej ekspozycji na działanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA.
Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Leczenie w okresie ciąży atorwastatyną może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest
prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest chorobą przewlekłą i przerwanie leczenia
zmniejszającego stężenie lipidów podczas ciąży ma prawdopodobnie niewielki wpływ na wyniki
długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Z tego względu, atorwastatyna nie może być
stosowana u kobiet w ciąży, u kobiet planujących ciążę w najbliższym czasie lub tych, u których
podejrzewana jest ciąża. Leczenie atorwastatyną należy przerwać w okresie trwania ciąży lub do czasu
ustalenia czy pacjentka nie jest w ciąży. (patrz punkt 4.3.)

Laktacja

Nie wiadomo czy atorwastatyna i jej metabolity przenikają do mleka matki. U szczurów, stężenia
atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu i mleku są zbliżone (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość
wystąpienia poważnych skutków ubocznych, kobiety przyjmujące atorwastatynę nie powinny karmić
piersią swoich dzieci (patrz punkt 4.3). Stosowanie atorwastatyny u kobiet karmiących jest
przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Płodność

W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wpływała na płodność zarówno samców jak i samic (patrz
punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Atorwastatyna nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i
obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

4.8 Działania niepożądane

W bazie kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16 066 pacjentów
leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 Lipitor vs. 7311 placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej

atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie placebo przerwało leczenie z powodu działań
niepożądanych.

W oparciu o dane z badan klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek, poniżej
przedstawiono profil działań niepożądanych dla atorwastatyny.

Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją:
bardzo częste (≥ 1/10); częste (≥1/100, < 1/10); niezbyt częste (≥1/1000, < 1/100); rzadkie (≥1/10 000,
< 1/1000); bardzo rzadkie (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych
danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Częste: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Rzadkie: małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego
Częste: reakcje alergiczne

Bardzo rzadkie: anafilaksja

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Częste: hiperglikemia

Niezbyt częste: hipoglikemia, przyrost masy ciała, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne

Niezbyt częste: koszmary senne, bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego

Częste: ból głowy, zawroty głowy, parestezje, niedoczulica

Niezbyt częste: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, niepamięć

Rzadkie: neuropatia obwodowa

Zaburzenia oka:

Niezbyt częste: nieostre widzenie
Rzadkie: zaburzenia widzenia

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Częste: zaparcia, wzdęcia, dyspepsja, nudności, biegunka

Niezbyt częste: wymioty, bóle nadbrzuszu i podbrzuszu, odbijanie się, zapalenie trzustki

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt częste: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie

Rzadkie: wysypka pęcherzowa (w tym rumień wielopostaciowy), dermatoza pęcherzowa, w tym

rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna
naskórka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Częste: bóle mięśni, bóle stawów, bole kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców

Niezbyt częste: ból szyi, zmęczenie mięśni

Rzadkie: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, schorzenia ścięgien, czasem złożone na skutek

zerwania ścięgna

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt częste: złe samopoczucie, osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki naczynioworuchowe
obwodowe, zmęczenie, gorączka.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania atorwastatyny
obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie łagodne,
przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN) zwiększenie aktywności
aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Było ono zależne od
wielkości dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów.

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u 2,5%
pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Wyniki te są podobne do otrzymanych w innych badaniach
klinicznych dla inhibitorów HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (> 10 razy GGN) wystąpiło u 0,4%
pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4).

Następujące działania niepożądane opisano po zastosowaniu niektórych statyn:

- zaburzenia seksualne,

- depresja

- wyjątkowo przypadki śródmiąższowej choroby płuc głównie podczas długotrwałego leczenia (patrz
punkt 4.4).

Dzieci

Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 249 dzieci leczonych atorwastatyną,
spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 14 pacjentów w wieku 6 - 9 lat, a 228 pacjentów w
wieku 10 -17 lat.

Zaburzenia układu nerwowego
Częste: ból głowy

Zaburzenia żołądka i jelit
Częste: ból brzucha

Dania diagnostyczne

Częste: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy
kreatynowej we krwi

Na podstawie dostępnych danych, należy się spodziewać, że częstość, rodzaj i nasilenie działań
niepożądanych u dzieci będą takie same jak u pacjentów dorosłych. Dane dotyczące długoterminowego
bezpieczeństwa u dzieci są ograniczone.

4.9 Przedawkowanie

Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny. Jeżeli dojdzie do
przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i w razie potrzeby zastosować środki podtrzymujące
czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej
(CK).Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym
stopniu z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA;

Kod ATC: C10A A05.

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA - enzymu
ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-
metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W
wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i
przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), są
katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów
LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie
reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia
liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów nasilając w ten sposób wychwyt i
katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi do
nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmian
jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C u pacjentów
z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające
stężenie lipidów we krwi.

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie
całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i triglicerydów (14-
33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te
potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami
hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą
insulinoniezależną.

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza
ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Do udziału w wieloośrodkowym, 8-tygodniowym , otwartym badaniu z zastosowaniem niezarejestrowanego
leku (tzw. badanie compassionate-use) z opcjonalnym rozszerzeniem fazy badania, włączono 335
pacjentów, spośród których u 89 zdiagnozowano homozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną. W grupie 89
pacjentów, średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C wynosiło około 20%. W badaniu
atorwastatyna podawana była w dawkach do 80 mg na dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study), wpływ
intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg i standardowego leczenia
hipolipemizującego prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniono za pomocą
ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii. W tym
randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,
IVUS wykonywano w trakcie pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie
leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości
wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej
atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Skuteczność
atorwastatyny w porównaniu do skuteczności prawastatyny, okazała się statystycznie znamienna
(p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na
krążeniowe punkty końcowe (np. konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia
sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).

W grupie leczonej atorwastatyną, stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej
3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) do wartości wynoszącej średnio 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30), a
w grupie leczonej prawastatyną, stężenie LDL-C zostało zmniejszone z wartości wyjściowej wynoszącej
średnio 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) do wartości wynoszącej średnio 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ±
26) (p< 0,0001). Ponadto, atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia
całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p< 0,0001), średniego stężenia TG o 20%
(prawastatyna o 6,8%, p< 0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%,
p< 0,0001). Atorwastatyna zwiększała średnie stężenie HDL-C o 2,9% (prawastatyna o 5,6%, p=
nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono zmniejszenie stężenia CRP
średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił 5,2% (p< 0,0001).

Ponieważ wyniki badań uzyskano dla dawki 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki leku.

Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.

W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty
końcowe. Z tego względu, znamienność kliniczna wyników badań obrazowych w prewencji pierwotnej i
wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych nie jest znana.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL, poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3 086 pacjentów
(atorwastatyna n=1 538; placebo n=1 548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez
załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i
prowadzono przez okres 16 tygodni 16. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę wydłużało czas
do wystąpienia złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu
na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone
pomyślną resuscytacja lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego
wymagają hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka o 16% (p=0,048). Działanie to było
spowodowane głównie 26% zmniejszeniem częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy
piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). Poziom znamienności statystycznej nie
został osiągnięty w żadnym z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych (łącznie: placebo: 22,2%,
atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w
punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w
randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby ASCOT-LLA
(ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu uczestniczyli pacjenci
z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40 - 79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia
sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym < 6,5
mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 wcześniej ustalone czynniki
ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥ 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w
kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C > 6, chorobę
naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w
EKG, białkomocz lub albuminurię. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego
zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano na wysokie.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na
atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się
następująco:

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie
obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 roku.

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu
zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo,
p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie
placebo, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet)
stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet - prawdopodobnie ze względu
na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn
sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie
leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie
leczonej atorwastatyną i 12 w grupie placebo), różnice nie były statystycznie znamienne. Stwierdzono
natomiast znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego.
Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia
sercowego niezakończony zgonem) uległo bowiem znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny
u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano w przypadku
pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-
naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które było
randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym w warunkach
podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w
kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym < 4,14 mmol/l (< 160 mg/dl) i
stężeniem TG wynoszącym < 6,78 mmol/l (< 600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzano
przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu,
retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428), albo placebo (n=1410) przez okres
obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny
przedstawiał się następująco:

1 W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie
obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 roku.

AMI = ostry zawał mięśnia sercowego; CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe, CHD = choroba
niedokrwienna serca; MI = zawał mięśnia sercowego PTCA = przezskórna angioplastyka wieńcowa.

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego
stężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgony w
grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).

Nawracający udar mózgu

W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), badano wpływ
atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udaru mózgu u 4 731 pacjentów po
przebytym udarze lub przemijającym niedokrwieniu mózgu (TIA) w ciągu ostatnich 6 miesięcy bez choroby
wieńcowej w wywiadzie. Wśród pacjentów 60% stanowili mężczyźni, wiek uczestników badania wynosił od
21-92 lat (średnia wieku 63 lata), a średnie wyjściowe stężenie LDL było równe 133 mg/dL (3,4 mmol/L).
Średnia wartość LDL-C wynosiła 73 mg/dL (1,9 mmol/L) podczas leczenia atorwastatyną oraz 129 mg/dL
(3,3 mmol/L) w grupie otrzymującej placebo. Mediana okresu obserwacji wyniosła 4,9 lat.

Atorwastatyna w dawce 80 mg obniżała ryzyko pierwszorzędowego punktu końcowego, zakończonego lub
nie zakończonego zgonem udaru o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99;
p=0,03 po skorygowaniu o wartości wyjściowe) w porównaniu z placebo. Śmiertelność z wszystkich
przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie otrzymującej atorwastatynę w porównaniu z 8,9% (211/2,366)
w grupie placebo.

W analizie post-hoc, atorwastatyna w dawce 80 mg obniżała częstość występowania udarów
niedokrwiennych (218/2365, 9,2% w por. z 274/2366, 11,6%, p=0,01) oraz zwiększała częstość
występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% w por. z 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu z
placebo.

- Ryzyko udaru krwotocznego wzrastało u pacjentów, u których w momencie zakwalifikowania do
badania występował wcześniejszy udar krwotoczny w wywiadzie (7/45 dla atorwastatyny oraz 2/48
dla placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a ryzyko udaru niedokrwiennego było zbliżone w obu
grupach (3/45 dla atorwastatyny w por. z 2/48 dla placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

- Ryzyko udaru krwotocznego wzrastało u pacjentów, u których w momencie zakwalifikowania do
badania występował wcześniejszy udar zatokowy w wywiadzie (20/708 dla atorwastatyny w por. z
4/701 dla placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ale jednocześnie ryzyko udaru niedokrwiennego
obniżało się u tych pacjentów (79/708 dla atorwastatyny w por. z 102/701 dla placebo; HR 0,76; 95%
CI, 0,57-1,02). Możliwe jest, że współczynnik netto ryzyka wystąpienia udaru jest podwyższony u
pacjentów z przebytym udarem zatokowym, którym podawana jest atorwastatyna w dawce

80 mg/dobę.

Śmiertelność z wszystkich przyczyn wyniosła 15,6% (7/45) dla atorwastatyny w por. z 10,4% (5/48) w
podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym. Śmiertelność z wszystkich przyczyn wyniosła
10,9% (77/708) dla atorwastatyny w por. z 9,1% (64/701) w podgrupie pacjentów z przebytym udarem
zatokowym.

Dzieci

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych,
farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z
genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i wyjściowym stężeniem
LDL-C ≥ 4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. Kohorta A
liczyła 15 dzieci w wieku od 6 do 12 lat w stadium 1 wg skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku
od 10 do 17 lat w stadium ≥ 2 wg skali Tannera.

Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki do żucia, a w
Kohorcie B- 10 mg na dobę w postaci tabletki. Dopuszczano podwojenie dawki atorwastatyny, jeśli u
pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C of < 3,35 mmol/l w tygodniu 4 i jeśli lek był dobrze
tolerowany.

W tygodniu 2 zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B u wszystkich
pacjentów. U pacjentów, którym podawano podwojoną dawkę, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już
po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie
wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali
dawkę początkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8 średnia procentowa zmiana w stosunku do
początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie
dawkowania.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 10-17lat

W badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, po którym nastąpiła faza
otwarta obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10-17 lat (średni
wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią.
Uczestników badania przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo
(n=47) przez okres 26 tygodni. Następnie wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę przez kolejne 26
tygodni. Przez pierwsze 4 tygodnie atorwastatynę podawano w dawce 10 mg (raz na dobę), a jeśli stężenie
LDL-C wynosiło > 3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie
ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL,
triglicerydów i apolipoproteiny B. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL-C wynosiła 3,38 mmol/l
(zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupie atorwastatyny, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres:
3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.

W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią,
wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w tygodniu 26
(p< 0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).

W badaniu dotyczącym stosowania niezarejestrowanego leku w wyjątkowych wypadkach, u pacjentów z
ciężką hipercholesterolemią (w tym homozygotyczną hipercholesterolemią) wzięło udział 46 dzieci
leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na terapię (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg
atorwastatyny na dobę). W badaniu, które trwało trzy lata uzyskano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL
o 36%.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej
zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.

Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad
atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u
dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej,
hipercholesterolemii złożonej (mieszanej), hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń
sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 Stosowanie u dzieci).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (Cmax) w
czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki
atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi
95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu.

Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca
reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu
leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu
metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza
≥ 98%.

Metabolizm

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych
i różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych szlaków metabolicznych produkty te są
dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. In vitro, hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i
parahydroksylowe metabolity jest równoważne z hamowaniem przez atorwastatynę. Około 70% aktywności
hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.

Wydalanie

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią.
Jednakowoż, atorwastatyna nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres
półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę
HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.

Szczególne grupy pacjentów:

- Osoby w podeszłym wieku: stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u
zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie
lipidów było porównywalne w obu grupach.

- Dzieci: W otwartym, 8-tygodniowym badaniu udział wzięły dzieci (w wieku 6-17 lat) w stadium 1 wg
skali Tannera (N=15) i stadium ≥ 2 wg skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią
rodzinną i wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL-C ≥ 4 mmol/l, którym podawano, odpowiednio 5
lub 10 mg atorwastatyny w postaci tabletek do żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w postaci tabletek
powlekanych raz na dobę. Masa ciała była jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie
farmakokinetycznej atorwastatyny. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do
obserwowanego u dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała.
Obserwowano spójne zmniejszenie stężeń cholesterolu LDL-C i całkowitego cholesterolu w całym
zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.

- Płeć: stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmax
jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice
te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie na
stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.

- Niewydolność nerek: niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych
metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

- Niewydolność wątroby: stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie
zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym
uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B).

- Polimorfizm SLOC1B1: Wychwyt do wątroby wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym
atorwastatyny odbywa się za pośrednictwem transportera OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem
SLCO1B1 istnieje ryzyko większej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do zwiększonego
ryzyka wystąpienia rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (genotyp
SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób

bez występowania tego wariantu genotypowego (c.521TT). U tych pacjentów istnieje możliwość
wystąpienia genetycznie uwarunkowanego zaburzenia wychwytu wątrobowego atorwastatyny. Brak jest
danych dotyczących możliwego wpływu na skuteczność leku.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 4 testach przeprowadzonych in vitro oraz w jednej próbie in vivo, atorwastatyna nie wykazała
właściwości mutagennych ani właściwości klastogennych. Atorwastatyna nie wykazała działania
rakotwórczego u szczurów. Stosowanie wysokich dawek atorwastatyny u myszy (skutkujące 6-11-krotnie
wyższym narażeniem ogólnoustrojowym w przeliczeniu na AUC(0-24h) osiąganym u ludzi po podaniu
największej zalecanej dawki) skutkowało występowaniem gruczolaka wątrobowokomórkowego u samców i
raka wątrobowokomórkowego u samic.

Badania na zwierzętach wykazały, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodka i
płodu. Atorwastatyna stosowana u szczurów, królików i psów nie wykazywała wpływu na płodność, ani
działania teratogennego, jednak stosowanie dawek toksycznych dla matki wiązało się z działaniem
toksycznym u szczurów i królików. Rozwój potomstwa u szczurów był opóźniony i zmniejszyła się
przeżywalność pourodzeniowa potomstwa matek, którym podawano wysokie dawki atorwastatyny.
Wykazano, że u szczurów atorwastatyna przenika przez barierę łożyskową. U szczurów stężenia
atorwastatyny w osoczu i mleku są zbliżone. brak danych o przenikaniu atorwastatyny i jej metabolitów do
mleka ludzkiego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki
Celuloza mikrokrystaliczna
Sodu węglan, bezwodny
Maltoza

Kroksarmeloza sodowa
Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza

Hydroksypropyloceluloza

Trietylu cytrynian

Polisorbat 80

Tytanu dwutlenek (E171).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry Aluminium/Aluminium w pudełku tekturowym.

Atorvastatinum 123ratio jest dostępny w opakowaniach po 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100
lub 200 tabletek.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez szczególnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi
przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

123ratio Sp. z o.o.
ul. Emilii Plater 53
00-113 Warszawa

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

17895

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU /
DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

02.03.2011

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI
PRODUKTU LECZNICZEGO

Październik 2011