Montelukast Bluefish tabletki do rozgryzania i żucia | 4 mg | 28 tabl.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Montelukast Bluefish, 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 4 mg montelukastu w postaci montelukastu sodowego.
Substancja pomocnicza: aspartam (E 951) 1,6 mg w tabletce.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka do rozgryzania i żucia.

Różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki z wytłoczonym napisem „MOK 4" po jednej stronie
i „PHD471" po drugiej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Montelukast Bluefish wskazany jest w leczeniu astmy jako lek pomocniczy u dzieci w wieku od 2 do
5 lat z przewlekłą astmą łagodną do umiarkowanej, u których leczenie za pomocą wziewnych
glikokortykosteroidów i „doraźnie" stosowanych krótko działających B-agonistów nie daje
odpowiedniej klinicznej kontroli objawów astmy.

Montelukast Bluefish może być również stosowany zamiast małych dawek wziewnych
kortykosteroidów u dzieci w wieku od 2 do 5 lat z przewlekłą astmą łagodną, u których w ostatnim
okresie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów
oraz u dzieci, które nie potrafią stosować wziewnych kortykosteroidów (patrz punkt 4.2).

Montelukast Bluefish jest również wskazany w zapobieganiu astmie u dzieci w wieku 2 lat i
starszych, w której dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywoływany wysiłkiem fizycznym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

U dzieci produkt leczniczy powinien być stosowany pod nadzorem osoby dorosłej. Dawką dla dzieci
w wieku od 2 do 5 lat jest 1 tabletka do rozgryzania i żucia 4 mg do raz na dobę, przyjmowana
wieczorem. Jeśli o tej porze przyjmowany jest posiłek, produkt Montelukast Bluefish należy
przyjmować 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. W tej grupie wiekowej nie jest
konieczne dostosowanie dawki. Montelukast Bluefish w postaci tabletek do rozgryzania i żucia 4 mg
nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Zalecenia ogólne:

Lecznicze działanie produktu Montelukast Bluefish na parametry kontroli astmy występuje w ciągu
jednej doby. Należy wyjaśnić pacjentom, że powinni kontynuować stosowanie produktu Montelukast
Bluefish nawet wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jak również w okresach zaostrzenia
objawów astmy.

Nie jest koniczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lub zaburzeniami
czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania
produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Dawkowanie jest takie samo zarówno dla
pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej.

Stosowanie produktu Montelukast Bluefish zamiast małych dawek kortykosteroidów wziewnych
u pacjentów z przewlekłą astmą łagodną

Montelukast Bluefish nie jest zalecany do stosowania w monoterapii u pacjentów z przewlekłą astmą
łagodną. Stosowanie montelukastu zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów należy
rozważyć jedynie u tych dzieci z przewlekłą astmą łagodną, u których nie wystąpiły ostatnio epizody
ciężkich napadów astmy wymagających stosowania doustnych kortykosteroidów oraz u tych
pacjentów, którzy nie potrafią stosować wziewnych kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Zgodnie
z definicją przewlekła astma łagodna charakteryzuje się występowaniem objawów astmy częściej niż
raz na tydzień, ale rzadziej niż raz na dobę, występowaniem objawów nocnych częściej niż dwa razy
w miesiącu, ale rzadziej niż raz na tydzień oraz prawidłową czynnością płuc pomiędzy epizodami.
Jeżeli podczas leczenia kontrola objawów astmy nie jest zadowalająca (zwykle w ciągu jednego
miesiąca), należy rozważyć zastosowanie leczenia dodatkowego lub innego leczenia
przeciwzapalnego, zgodnie ze schematem leczenia astmy. Należy regularnie oceniać stopień kontroli
astmy u pacjentów.

Stosowanie produktu Montelukast Bluefish w zapobieganiu astmie u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat,
u których dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywoływany wysiłkiem fizycznym
U pacjentów w wieku 2 do 5 lat skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym może być głównym
objawem przewlekłej astmy, która wymaga leczenia wziewnymi kortykosteroidami. Po 2 do 4
tygodniach leczenia montelukastem należy ocenić stan pacjentów. Jeżeli nie uzyskano zadowalającej
odpowiedzi, należy rozważyć dodatkowe lub inne leczenie.

Leczenie produktem Montelukast Bluefish w odniesieniu do innych metod leczenia astmy:
Podczas stosowania produktu Montelukast Bluefish jako leczenia wspomagającego do wziewnych
kortykosteroidów, nie należy nagle zastępować wziewnych kortykosteroidów produktem Montelukast
Bluefish (patrz punkt 4.4).

Dla pacjentów dorosłych oraz młodzieży w wieku 15 lat i powyżej dostępne są tabletki powlekane
10 mg.

Dla dzieci w wieku od 6 do 14 lat dostępne są tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy poinformować pacjentów, aby nigdy nie stosowali montelukastu w postaci doustnej do
leczenia ostrych napadów astmy. Do tego celu pacjenci powinni mieć przygotowany łatwo dostępny,
zwykle stosowany przez nich doraźnie, odpowiedni lek. Jeśli wystąpi ostry napad astmy, należy
zastosować wziewnie krótko działającego P-agonistę. Jeśli pacjenci potrzebują więcej niż zwykle
inhalacji krótko działającego P-agonisty, powinni jak najszybciej zgłosić się do lekarza.

Produktem Montelukast Bluefish nie należy nagle zastępować kortykosteroidów podawanych
wziewnie lub doustnie.

Nie ma danych wskazujących na możliwość zmniejszenia dawki kortykosteroidów podawanych
doustnie podczas jednoczesnego stosowania montelukastu.

W rzadkich przypadkach u pacjentów otrzymujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast,
może wystąpić układowa eozynofilia, czasami z objawami klinicznymi zapalenia naczyń, co
odpowiada rozpoznaniu zespołu Churga-Strauss, który często leczony jest kortykosteroidami
stosowanymi ogólnoustrojowo. Przypadki te były zazwyczaj, lecz nie zawsze, związane ze
zmniejszeniem dawki lub odstawieniem kortykosteroidu stosowanego doustnie. Nie można wykluczyć
ani potwierdzić, że stosowanie antagonistów receptora leukotrienowego może być związane
z wystąpieniem zespołu Churga-Strauss. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na występujące
u pacjentów: eozynofilię, wysypkę pochodzenia naczyniowego, nasilenie objawów płucnych,
powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatie. Pacjentów, u których wystąpią takie objawy, należy
ponownie zbadać i zweryfikować stosowany u nich schemat leczenia.

Montelukast Bluefish zawiera aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy
dla osób (w tym dzieci) z fenyloketonurią. Pacjenci z fenyloketonurią powinni wziąć pod uwagę, że
każda tabletka do rozgryzania i żucia zawierająca 4 mg montelukastu zawiera fenyloalaninę w ilości
odpowiadającej 0,898 mg fenyloalaniny na dawkę.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Montelukast może być podawany z innymi lekami zwykle stosowanymi w zapobieganiu
i długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach dotyczących interakcji leków montelukast w zalecanej
dawce klinicznej nie wykazał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę następujących leków:
teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol
z noretyndronem w stosunku 35/1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą (AUC) stężenia montelukastu
w osoczu zmniejszyło się o około 40%. Ze względu na to, że montelukast jest metabolizowany
z udziałem izoenzymu CYP 3A4, należy zachować ostrożność, szczególnie u dzieci, podczas
jednoczesnego podawania montelukastu z lekami pobudzającymi aktywność CYP 3A4, takimi jak
fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna.

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem cytochromu CYP 2C8. Jednak dane
z badania klinicznego dotyczącego interakcji między montelukastem a rozyglitazonem (substrat
badawczy reprezentatywny dla leków metabolizowanych głównie przez CYP 2C8) wykazały, że
montelukast nie hamuje CYP 2C8 in vivo. Dlatego nie uważa się, że montelukast znacząco zmienia
metabolizm leków metabolizowanych przez ten enzym (np.: paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid).

4.6 Ciąża i laktacja

Stosowanie w czasie ciąży

Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka
i (lub) płodu.

Ograniczone dane z dostępnych baz danych dotyczących ciąży nie wskazują na związek przyczynowy
pomiędzy przyjmowaniem montelukastu a występowaniem wad rozwojowych (tj. wad kończyn), które
zgłaszano rzadko na całym świecie po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Produkt Montelukast Bluefish może być stosowany podczas ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to
uznane za bezwzględnie konieczne.

Stosowanie w czasie laktacji

Badania na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo,
czy montelukast przenika do mleka kobiecego.

Produkt Montelukast Bluefish może być stosowany u kobiet karmiących piersią jedynie wówczas,
gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przewiduje się, by Montelukast Bluefish wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn. Jednak w bardzo rzadkich przypadkach pacjenci zgłaszali występowanie
senności i zawrotów głowy.

4.8 Działania niepożądane

Montelukast był oceniany w następujących badaniach klinicznych:

• tabletki powlekane 10 mg u około 4000 pacjentów w wieku 15 lat i starszych.

• tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg u około 1750 dzieci w wieku od 6 do 14 lat oraz

• tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg u 851 dzieci w wieku od 2 do 5 lat.

U pacjentów leczonych montelukastem w badaniach klinicznych często (> 1/100 do < 1/10) były
zgłaszane następujące działania niepożądane związane ze stosowaniem leku, przy czym występowały
one częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo:

W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów, podczas długotrwałego
stosowania leku trwającego do 2 lat u dorosłych oraz do 12 miesięcy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat,
profil bezpieczeństwa leku nie zmienił się.

Łącznie 502 dzieci w wieku od 2 do 5 lat było leczonych montelukastem przez co najmniej
3 miesiące, 338 przez 6 miesięcy lub dłużej i 534 pacjentów przez 12 miesięcy lub dłużej. Również
u tych pacjentów profil bezpieczeństwa nie zmieniał się podczas długotrwałego leczenia.

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane:

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: zakażenie górnych dróg oddechowych.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: zwiększona skłonność do krwawień.

Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne,
nacieki eozynofilowe w wątrobie.

Zaburzenia psychiczne: nietypowe sny, w tym koszmary senne, omamy, bezsenność,
somnambulizm, drażliwość, lęk, niepokój ruchowy, pobudzenie, w tym zachowanie agresywne lub
wrogość, drżenie, depresja, w bardzo rzadkich przypadkach myśli i zachowania samobójcze
(skłonności samobójcze).

Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, senność, parestezje i (lub) hipoestezje
(niedoczulica), drgawki.

Zaburzenia serca: kołatanie serca.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: krwawienie z nosa.

Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, nudności,
wymioty.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększona aktywność aminotransferaz w surowicy (AlAT,
AspAT), zapalenie wątroby (w tym cholestatyczne, wątrobowokomórkowe oraz uszkodzenie wątroby

0 mieszanej etiologii).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: obrzęk naczynioruchowy, siniaczenie, pokrzywka, świąd,
wysypka, rumień guzowaty.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból stawów, ból mięśni, w tym skurcze mięśni.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: osłabienie i (lub) zmęczenie, złe samopoczucie,
obrzęk, gorączka.

U pacjentów z astmą podczas leczenia montelukastem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu
Churga-Strauss (ang. Churg-Strauss Syndrome, CSS) (patrz punkt 4.4).

4.9 Przedawkowanie

Brak szczegółowych informacji na temat leczenia przedawkowania montelukastu. W badaniach nad
przewlekłą astmą, w których dorosłym pacjentom podawano montelukast w dawkach do 200 mg na
dobę przez 22 tygodnie oraz w krótkotrwałych badaniach, w których podawano dawki do 900 mg na
dobę przez około 1 tydzień, nie stwierdzono istotnych klinicznie działań niepożądanych.

Po wprowadzeniu leku do obrotu oraz podczas badań klinicznych z zastosowaniem montelukastu
zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania. Obejmowały one przypadki dorosłych i dzieci po
przyjęciu dawki tak dużej jak 1000 mg (około 61 mg/kg mc. u dziecka w wieku 42 miesięcy).
Obserwacje kliniczne i laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa leku u dorosłych i dzieci.
W większości doniesień o przedawkowaniu nie wystąpiły działania niepożądane. Najczęściej
występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu

1 obejmowały: bóle brzucha, senność, wzmożone pragnienie, ból głowy, wymioty oraz nadmierną
aktywność psychoruchową.

Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany w trakcie dializy otrzewnowej lub hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: INNE LEKI STOSOWANE W CHOROBACH
OBTURACYJNYCH DRÓG ODDECHOWYCH DO STOSOWANIA OGÓLNEGO,
antagoniści receptora leukotrienowego.

Kod ATC: R03DC03

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym,
uwalnianymi z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów (granulocytów
kwasochłonnych). Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy wiążą się z receptorami
leukotrienów cysteinylowych (CysLT), występującymi w drogach oddechowych u ludzi, wywołując
reakcje ze strony dróg oddechowych, w tym skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zwiększoną
przepuszczalność naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów.

Montelukast jest związkiem aktywnym, który po podaniu doustnym z dużym powinowactwem

1 selektywnością wiąże się z receptorem CysLTi. W badaniach klinicznych montelukast hamuje skurcz
oskrzeli spowodowany wdychaniem LTD4 przy dawkach tak małych jak 5 mg. Rozszerzenie oskrzeli
obserwowano w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym. Działanie rozszerzające oskrzela spowodowane
przez P-agonistę nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastem hamowało
zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli spowodowanego narażeniem na alergen.

W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej
u pacjentów dorosłych i dzieci. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem znacząco zmniejszyło
liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (pomiar w plwocinie). U osób dorosłych oraz u dzieci
w wieku od 2 do 14 lat montelukast, w porównaniu z placebo, powodował zmniejszenie liczby
granulocytów kwasochłonnych we krwi obwodowej, powodując kliniczną poprawę kontroli astmy.

W badaniach z udziałem osób dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu
z placebo, powodował znaczącą poprawę mierzonej rano natężonej objętości wydechowej
pierwszosekundowej (FEVi) (zmiana o 10,4% w porównaniu z 2,7% względem wartości
początkowej), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 L/min
w porównaniu z 3,3 L/min względem wartości początkowej) oraz znaczące zmniejszenie całkowitego
zużycia P-agonisty (zmiana odpowiednio o -26,1% i -4,6% względem wartości początkowej). Poprawa
w zakresie zgłaszanych przez pacjentów dziennych i nocnych objawów astmy była znacząco większa
niż w grupie placebo.

Badania z udziałem osób dorosłych wykazały, że montelukast może zwiększać kliniczne działanie
wziewnych kortykosteroidów (procentowa zmiana w stosunku do wartości początkowej dla
beklometazonu w postaci wziewnej stosowanego jednocześnie z montelukastem w porównaniu do
samego beklometazonu wynosiła odpowiednio dla FEVi: 5,43% i 1,04%; zmiana zużycia P-agonisty:
odpowiednio -8,70% i 2,64%). W porównaniu z beklometazonem w postaci wziewnej (200 ^g dwa
razy na dobę, dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) montelukast umożliwił uzyskanie szybszej
początkowej reakcji na leczenie, chociaż podczas 12-tygodniowego badania beklometazon zapewnił
większą średnią skuteczność leczenia (procentowa zmiana w stosunku do wartości początkowej dla
montelukastu w porównaniu z beklometazonem wynosiła odpowiednio dla FEV1: 7,49% względem
13,3%; w odniesieniu do zużycia P-agonisty: odpowiednio -28,28% i -43,89%). Jednak w porównaniu
z beklometazonem u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem uzyskano podobną
reakcję kliniczną (np. u 50% pacjentów leczonych beklometazonem stwierdzono poprawę FEV1
o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy wśród pacjentów leczonych
montelukastem taką samą odpowiedź stwierdzono u około 42% pacjentów).

W 12-tygodniowym kontrolowanym placebo badaniu z udziałem dzieci w wieku od 2 do 5 lat
montelukast w dawce 4 mg podawany raz na dobę powodował poprawę wskaźników kontroli astmy
w porównaniu z grupą placebo, niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego
objawy astmy (kortykosteroidy lub kromoglikan sodowy w postaci wziewnej lub z użyciem
nebulizatora). Sześćdziesiąt procent pacjentów nie stosowało żadnego innego leczenia kontrolującego.
Montelukast powodował zmniejszenie nasilenia objawów w ciągu dnia (w tym kaszlu, świszczącego
oddechu, trudności w oddychaniu i ograniczenia aktywności fizycznej) oraz w nocy w porównaniu
z placebo. Montelukast zmniejszał również zużycie P-agonisty i kortykosteroidu, stosowanych
doraźnie w razie nasilenia się objawów astmy, w porównaniu z placebo. U pacjentów przyjmujących
montelukast liczba dni bez objawów astmy była większa niż w grupie placebo. Działanie lecznicze
występowało po podaniu pierwszej dawki.

W badaniu kontrolowanym placebo, trwającym 12 miesięcy, w którym uczestniczyły dzieci w wieku

2 do 5 lat z astmą łagodną z okresami zaostrzenia objawów choroby, montelukast w dawce 4 mg
podawany raz na dobę, znacząco (p < 0,001) zmniejszał częstość występowania epizodów zaostrzenia
astmy (EZ) w ciągu roku w porównaniu z placebo (odpowiednio 1,60 EZ względem 2,34 EZ)

[EZ zdefiniowano jako utrzymywanie się przez > 3 kolejne dni objawów astmy wymagających
stosowania P-agonisty lub kortykosteroidów (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacji z powodu
astmy]. Procentowe zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy w ciągu roku wynosił
31,9% przy 95% CI od 16,9 do 44,1.

W trwającym 8 tygodni badaniu, przeprowadzonym u dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast
w dawce 5 mg podawany raz na dobę znacząco poprawiał czynność układu oddechowego
w porównaniu z placebo (zmiana FEVi 8,71% w porównaniu z 4,16% względem wartości
początkowej; zmiana porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) 27,9 L/min
w porównaniu z 17,8 L/min względem wartości początkowej) oraz zmniejszał zużycie doraźnie
podawanego P-agonisty (-11,7% w porównaniu z +8,2% względem wartości początkowych).

W 12-miesięcznym badaniu porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu
w kontroli astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat z przewlekłą astmą łagodną, wykazano, że
montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększenia odsetka liczby dni bez
konieczności doraźnego stosowania leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free
days, RDFs), co stanowiło pierwszorzędowy punkt końcowy. Po 12 miesiącach leczenia wyrażona
w procentach średnia wartość RFD zwiększyła się z 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast
oraz z 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami w zakresie
zwiększenia średniego odsetka RFD, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była statystycznie
istotna (-2,8 przy 95% CI od -4,7 do -0,9), ale utrzymała się w granicach uprzednio zdefiniowanych
jako „klinicznie nie gorsza". W ciągu 12-miesięcznego okresu leczenia zarówno montelukast, jak
i flutykazon poprawiły także stopień kontroli astmy w odniesieniu do następujących drugorzędowych
kryteriów oceny:

• FEV1 zwiększył się z 1,83 L do 2,09 L w grupie leczonej montelukastem oraz z 1,85 L do 2,14 L
w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami w zakresie średniego zwiększenia
wartości FEV1, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,02 przy 95% CI od -0,06
do 0,02. Średnie zwiększenie FEV1 od początku badania wyrażone jako procent wartości należnej
FEV1 wynosiło 0,6% w grupie otrzymującej montelukast oraz 2,7% w grupie otrzymującej
flutykazon. Różnica średnich wartości procentowych zmian wartości należnej FEV1 od początku
badania, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była istotna i wynosiła -2,2% przy 95% CI od
-3,6 do -0,7.

• Odsetek dni, w których pacjenci stosowali P-agonistę, zmniejszył się z 38,0 do 15,4 w grupie
otrzymującej montelukast oraz z 38,5 do 12,8 w grupie otrzymującej flutykazon. Średnia różnica
pomiędzy grupami dla odsetka dni z zastosowaniem beta-agonisty, obliczona metodą najmniejszych
kwadratów, wynosiła 2,7, przy 95% CI od 0,9 do 4,5.

• Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (definiowany jako okres zaostrzenia astmy
wymagający leczenia doustnymi steroidami, nieplanowanej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na
pogotowie lub pobytu w szpitalu) wyniósł 32,2 w grupie otrzymującej montelukast oraz

25,6 w grupie otrzymującej flutykazon; iloraz szans (ang. odds ratio, OR) (przy 95% CI) był istotny
i wynosił 1,38 (1,04, 1,84).

• Odsetek pacjentów przyjmujących kortykosteroidy działające ogólnie (głównie doustne) w czasie
trwania badania wyniósł 17,8% w grupie otrzymującej montelukast oraz 10,5% w grupie
otrzymującej flutykazon. Średnia różnica pomiędzy grupami, obliczona metodą najmniejszych
kwadratów, wynosiła 7,3%, przy 95%CI od 2,9 do 11,7.

Podczas trwaj ącego 12 tygodni badania z udziałem pacjentów dorosłych wykazano istotne
zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (maksymalne zmniejszenie FEV1 wynosiło 22,33% dla
montelukastu i 32,40% dla placebo; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się
w granicach 5% początkowego FEV1 wynosił odpowiednio 44,22 minut i 60,64 minut). Działanie to
utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania. Zmniejszenie powysiłkowego skurczu
oskrzeli wykazano także w krótkotrwałym badaniu przeprowadzonym u dzieci (maksymalne
zmniejszenie FEV1 o 18,27% i 26,11%; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się
w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem: 17,76 minut względem 27,98 minut). W obu tych
badaniach działanie leku oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu
raz na dobę.

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, otrzymujących jednocześnie
wziewne i (lub) doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem w porównaniu z placebo
spowodowało znaczącą poprawą kontroli astmy (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74%
względem wartości początkowej i zmniejszenie całkowitego zużycia P-agonisty odpowiednio
o -27,78% i 2,09% względem wartości początkowej).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Montelukast jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. U osób dorosłych po podaniu na czczo
tabletki powlekanej 10 mg, średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu
3 godzin (Tmax). Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy
posiłek nie ma wpływu na dostępność biologiczną ani Cmax po podaniu doustnym produktu.
Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletki
powlekane 10 mg były podawane niezależnie od czasu przyjmowania posiłków.

U osób dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg Cmax jest osiągane w ciągu
2 godzin. Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 73% i zmniejsza się do 63%
po spożyciu standardowego posiłku.

U dzieci w wieku od 2 do 5 lat po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia zawierającej 4 mg
montelukastu Cmax osiągane jest 2 godziny po podaniu. Średnia wartość Cmax jest o 66% większa,
podczas gdy średnia wartość Cmin jest mniejsza niż u osób dorosłych przyjmujących tabletki 10 mg.

Dystrybucja

Montelukast wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Objętość dystrybucji montelukastu w stanie
stacjonarnym wynosi przeciętnie 8-11 litrów. Badania na szczurach ze znakowanym
promieniotwórczo montelukastem wskazują na minimalne przenikanie przez barierę krew-mózg.
Ponadto stężenia znakowanego promieniotwórczo związku po 24 godzinach od podania dawki były
minimalne we wszystkich innych tkankach.

Metabolizm

Montelukast jest metabolizowany intensywnie. W badaniach z zastosowaniem dawek leczniczych
stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym były nieoznaczalne zarówno
u osób dorosłych, jak i u dzieci.

Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że w metabolizmie
montelukastu biorą udział izoenzymy 3A4, 2A6 i 2C9 cytochromu P450. Na podstawie dalszych
wyników badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że terapeutyczne
stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6
cytochromu P450. Udział metabolitów w leczniczym działaniu montelukastu jest minimalny.

Wydalanie

Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi średnio 45 mL/min. Po doustnym
podaniu dawki znakowanego promieniotwórczo montelukastu, 86% radioaktywności wykryto w kale
z 5-dobowej zbiórki, a < 0,2% w moczu. W połączeniu z przewidywanymi wartościami dostępności
biologicznej montelukastu po podaniu doustnym wyniki te wskazują, że montelukast i jego metabolity
są wydalane niemal wyłącznie z żółcią.

Szczególne grupy pacjentów

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku ani u pacjentów z łagodną
do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów
z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, można
założyć, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak

danych dotyczących farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby
(powyżej 9 punktów wg klasyfikacji Childa-Pugha).

Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych niż zalecana dawka dla osób
dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu. Nie stwierdzono takiego działania
podczas stosowania zalecanej dawki, wynoszącej 10 mg raz na dobę.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących działania toksycznego leku, przeprowadzonych na zwierzętach,
obserwowano niewielkie, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywność
aminotransferazy alaninowej (AlAT), stężenie glukozy, fosforu i trójglicerydów w osoczu. Objawami
toksycznego działania leku u zwierząt były: zwiększone wydzielanie śliny, objawy ze strony żołądka
i jelit, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy te występowały po podaniu dawek,
których ekspozycja ogólnoustrojowa była ponad 17 razy większa niż po zastosowaniu dawki
klinicznej. U małp działania niepożądane wystąpiły po podaniu dawek od 150 mg/kg mc. na dobę
(ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 232 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej).
W badaniach na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani zdolność do reprodukcji
podczas stosowania dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była ponad 24 razy większa niż
po zastosowaniu dawki klinicznej. W badaniu wpływu leku na płodność u samic szczura, którym
podawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 69 razy
większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej), stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciała
potomstwa. W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego
kostnienia, w porównaniu do równoległej, kontrolnej grupy zwierząt, przy ekspozycji
ogólnoustrojowej ponad 24 większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie
stwierdzono żadnych nieprawidłowości. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyska
i przenika do mleka u zwierząt.

Po jednorazowym podaniu doustnym montelukastu sodowego w dawkach do 5000 mg/kg mc.
(maksymalna, badana dawka) u myszy i szczurów (co odpowiada 15 000 mg/m2 pc. u myszy
i 30 000 mg/m2 pc. u szczurów), nie stwierdzono przypadków zgonu. Dawka ta odpowiada
w przeliczeniu dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej dla osób dorosłych
(przyjmując, że masa ciała pacjenta wynosi 50 kg).

U myszy montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa
w przybliżeniu ponad 200 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania
fototoksycznego podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.

Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro ani in vivo oraz nie działał
rakotwórczo u gryzoni.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol (E 421)
Celuloza mikrokrystaliczna
Kroskarmeloza sodowa
Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona
Aspartam (E 951)
Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Aromat wiśniowy (zawiera: glicerolu trioctan - E 1518, sodu oktenylobursztynian - E 1450)
Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.
Wielkości opakowań: 14, 20, 28, 30, 50, 98 i 100 tabletek do rozgryzania i żucia.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi
przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bluefish Pharmaceuticals AB
Torsgatan 11
111 23 Stockholm
Szwecja

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

18301

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

2011-06-06

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2011-11-11