Trexan tabletki | 2,5 mg | 100 tabl.

CHARAKTERYSTYKA PRODUKUJ LECZNICZEGO

I. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

TREXAN, 2,5 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu (Methotrexatum).
Substaneja pomocnicza: laktoza jednowodna (42,0 mg w tabletce).
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki.

Żółte, okrągłe, wypukłe, niepowlekane, oznakowane M 2.5 z jednej strony, o średnicy 6 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

- Łuszczyca,
- Chemioterapia przeciwnowotworowa: rak płuca (drobno i wielokomórkowy), zwłaszcza rak drobnokomórkowy płuc, rak piersi, rak epidermoidalny głowy i szyi, rak pęcherza, rak szyjki macicy, rak jajników, rak jąder, mięsak kości.
- Ostra i podostra białaczka limfatyczna u dzieci. Ostra białaczka limfatyczna i szpikowa u dorosłych, w leczeniu i zapobieganiu postaci oponowych białaczek i chłoniaków. Chłoniak nieziarniczy, chłoniak histiocytowy i limfocytowy. Chłoniak Burkitta.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Łuszczyca

Przed rozpoczęciem właściwego leczenia zaleca się podanie pacjentowi dawki próbnej 2,5-5,0 mg,
aby nie dopuścić do niespodziewanych działań toksycznych. Jeżeli wyniki wykonanych po tygodniu
badań laboratoryjnych będą prawidłowe, można rozpocząć leczenie. Zazwyczaj stosowana dawka
wynosi 7,5-15 mg raz na tydzień. Planowaną dawkę tygodniową można również podawać w trzech
dawkach w ciągu 24 godzin. W razie potrzeby całkowitą dawkę tygodniową można zwiększyć do 25
mg. Następnie należy ją w jak największym stopniu zmniejszyć, zależnie od reakcji terapeutycznej,
którą w większości przypadków uzyskuje się w ciągu od 4 do 8 tygodni.

Stwierdzono, że uzupełnianie kwasu foliowego lub folinowego (w dawce 1-5 mg/dobę) prowadzi do
zmniejszenia działań niepożądanych metotreksatu w leczeniu łuszczycy bez utraty skuteczności
terapeutycznej.

Podawanie doustne w leczeniu chorób nowotworowych

Dawki pojedyncze nie większe niż. 30 mg/m2, w ciągu nie więcej niż pięciu kolejnych dni. Następnie
zaleca się przerwanie leczenia na co najmniej dwa tygodnie, aby umożliwić regenerację szpiku
kostnego.

4.3 Przeciwwskazania

• znaczna niewydolność wątroby,

• znaczna niewydolność nerek,

• wcześniejsze choroby układu krwiotwórczego, takie jak: hipoplazja szpiku kostnego,
leukopcnia, małopłytkowość lub istotna niedokrwistość,

• nadużywanie alkoholu,

• poważne ostre lub przewlekłe zakażenia i zespół upośledzenia odporności,

• ciąża i karmienie piersią (patrz również punkt 4.6),

• nadwrażliwość na metotreksat lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych,

• w trakcie leczenia należy unikać szczepienia pacjentów z użyciem żywych szczepionek.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia

Metotreksat powinien być podawany przez, lekarzy doświadczonych w stosowaniu chemioterapii
z użyciem anty metabolitów.

Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych lub nawet śmiertelnych objawów toksyczności,
pacjent musi być w pełni poinformowany o ponoszonym ryzyku i musi znajdować się pod stałą
obserwacją.

Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia należy wykonać morfologię krwi pełnej. Leczenie należy
natychmiast przerwać w przypadku znacznego obniżenia liczby leukocytów lub trombocytów.
Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszystkich objawów podmiotowych i przedmiotowych
wskazujących na wystąpienie zakażenia.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy wyleczyć wszelkie infekcje.

Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często połączone z eozynofilią,
zgłaszane były zgony, l ypowe objawy obejmują duszność, kaszel (szczególnie suchy kaszel bez
wydzieliny) oraz gorączkę - i w tym kierunku należy monitorować pacjenta podczas każdej kolejnej
wizyty. Należy poinformować pacjentów o ryzyku zapalenia pęcherzyków płucnych i pouczyć ich

0 konieczności skontaktowania się z lekarzem natychmiast po wystąpieniu ciągłego kaszlu lub
duszności.

U pacjentów z objawami płucnymi należy wycofać metotreksat i wykonać gruntowne badania, aby
wykluczyć zakażenie. Jeśli podejrzewana choroba płuc jest spowodowana przez metotreksat, należy
podjąć leczenie kortykosteroidami i nie wolno wznawiać leczenia metotreksatem.

Zgłaszane były przypadki zgonów związane ze stosowaniem metotreksatu w leczeniu łuszczycy.

W leczeniu łuszczycy stosowanie metotreksatu należy ograniczyć do ciężkich, opornych na leczenie,
powodujących niepełnosprawność przypadków choroby, która nie reaguje na inne rodzaje leczenia,
jednak wyłącznie wtedy, gdy rozpoznanie zostało potwierdzone na podstawie biopsji i (lub)
konsultacji dermatologicznej.

Pacjenta należy wyraźnie poinformować, że w ramach leczenia łuszczycy lek podaje się w większości
przypadków raz na tydzień i nieprawidłowe podawanie leku raz na dobę może doprowadzić do
ciężkich reakcji toksycznych.

Metotreksat może wykazywać działanie hepatoksyczne, szczególnie w dużych dawkach lub w trakcie
długotrwałego leczenia. Zgłaszano przypadki zaniku, martwicy, marskości, zmian tłuszczowych

i zwłóknienia okołowrotnego wątroby. Ponieważ zmiany mogą występować bez wcześniejszych
objawów toksyczności ze strony przewodu pokarmowego lub hematologicznej, konieczne jest
ocenienie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i jej regularne monitorowanie w trakcie
całego okresu leczenia. Należy przerwać leczenie metotreksatem (lub nie należy rozpoczynać takiego
leczenia), jeżeli wystąpi jakakolwiek nieprawidłowość w badaniach czynnościowych wątroby lub

w obrazie biopsyjnym wątroby. Nieprawidłowości takie powinny ustąpić w ciągu dwóch tygodni,
po których można ponownie podjąć leczenie, o czym zadecyduje lekarz.

Szczególną uwagę należy poświęcić wcześniejszym uszkodzeniom wątroby lub jej niewydolności.
Ze względu na możliwość uszkodzenia wątroby, podczas terapii metotreksatem nie należy stosować
innych produktów leczniczych działających hepatotoksycznie, chyba że istnieje wyraźna konieczność.
Należy zaniechać lub ograniczyć spożywanie alkoholu (patrz punkt 4.5).

Czynność nerek należy kontrolować przed rozpoczęciem, w trakcie i po zakończeniu leczenia. Należy
zachować ostrożność, jeśli zostanie wykryte istotne zaburzenie czynności nerek. Należy zmniejszyć
dawkę metotreksatu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Duże dawki mogą powodować
wytrącanie się metotreksatu lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Aby temu zapobiec zaleca
się intensywne nawadnianie pacjenta i alkalinizację moczu cło pl I 6,5-7,0, przez doustne lub dożylne
podanie dwuwęglanu sodu (5 x tabletki po 625 mg co trzy godziny) lub acetazolamidu (500 mg
doustnie cztery razy na dobę). Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki. Jego zastosowanie
u osoby z niewydolnością nerek może doprowadzić do kumulacji toksycznych ilości związku
w organizmie lub nawet do dodatkowego uszkodzenia nerek.

Biegunka i wrzodowe zapalenie jamy ustnej są częstymi działaniami toksycznymi leku. które
wymagają przerwania leczenia metotreksatem ze względu na ryzyko krwotocznego zapalenia jelit
i zgonu z powodu perforacji jelit.

Wykazano, że metotreksat jest teratogenny; powodował obumieranie płodów i (lub) wady wrodzone.
Dlatego nie jest zalecany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że dowody medyczne wskażą,
że korzyści z jego zastosowania mogą przeważyć nad branymi pod uwagę zagrożeniami. Pacjentki
ciężarne z łuszczycą nic mogą otrzymywać metotreksatu (patrz punkt 4.6).

Metotreksat wpływa na gametogenezę i może doprowadzić do zmniejszenia płodności, co uważa się
za odwracalne z chwilą przerwania leczenia. Pacjentkom leczonym metotreksatem należy zalecić
stosowanie niezawodnej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez około sześć miesięcy po jego
zakończeniu. Pacjenci oraz ich partnerzy powinni zostać o tym poinformowani.

Metotreksat wywiera w pewnym stopniu działanie immunosupresyjne i może dojść do zmniejszenia
odpowiedzi immunologicznej na równocześnie wykonywane szczepienia. Nie należy wykonywać
jednoczesnych szczepień z użyciem żywych szczepionek. Należy wziąć pod uwagę
immunosupresyjne działanie metotreksatu, szczególnie gdy u pacjenta ważne lub niezbędne są reakcje
immunologiczne.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy zdrenować płyn z wysięku do opłucnej
i z wodobrzusza.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem zaleca się wykonanie zdjęcia rentgenowskiego klatki
piersiowej.

Jeśli wystąpią objawy ostrej toksyczności metotreksatu, pacjenci mogą wymagać podania kwasu
foliowego.

Środki ostrożności

W związku z dużym potencjałem toksyczności metotreksatu w zwykle zalecanych dawkach, lek
powinien być zalecany przez lekarzy doświadczonych w stosowaniu chemioterapii z użyciem
antymetabolitów u pacjentów, którzy będą podlegać ich stałemu nadzorowi. Lekarz powinien znać
charakterystykę leku i jego kliniczne zastosowanie.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub przed ponownym zastosowaniem metotreksatu po
okresie przerwy, należy ocenić czynność nerek, wątroby i szpiku kostnego przez zebranie wywiadu
oraz wykonanie badania przedmiotowego i badań laboratoryjnych.

Może dojść do zwiększenia toksyczności ogólnej metotreksatu u pacjentów z zaburzeniami czynności
nerek lub z wodobrzuszcm, lub innego rodzaju wysiękami, ze względu na wydłużenie okresu
półtrwania leku w surowicy.

U chorych otrzymujących małe dawki metotreksatu mogą rozwijać się złośliwe chłoniaki - w takim
przypadku leczenie należy przerwać. Jeżeli chłoniak nie wykazuje cech samoistnej regresji, wymagana
jest terapia cytostatykami.

Rakotwórczość, mutagenność i wpływ na rozmnażanie: Badania rakotwórczności przeprowadzone na
zwierzętach nie wykazały rakotwórczego potencjału metotreksatu. Lek len powoduje jednak aberracje
chromosomowe w komórkach zwierzęcych i w ludzkich komórkach szpiku kostnego; objawy te są
przejściowe i odwracalne. Brak wy starcz jących dowodów na częstsze występowanie guzów u
pacjentów leczonych metotreksatem.

Istnieją doniesienia o powodowaniu przez metotreksat zaburzeń płodności, oligospermii, zaburzeń
miesiączkowania oraz braku miesiączkowania u osób podczas trwania terapii i przez pewien czas po
jej zakończeniu. Co więcej, metotreksat wykazuje embriotoksyezność oraz. powoduje poronienia
i wady wrodzone u płodów ludzkich. Dlatego z. pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić
potencjalne ryzyko niekorzystnego wpływu leku na rozród (patrz punkt 4.6).

Pacjenci leczeni metotreksatem powinni pozostawać pod obserwacją, która pozwoli wykryć objawy
podmiotowe lub przedmiotowe możliwych działań toksycznych leku lub działań niepożądanych
i dokonać ich jak najszybszej oceny. Do zapewnienia bezpieczeństwa stosowania metotreksatu
w chemioterapii bezwzględnie konieczne jest wykonywanie badań hematologicznych przed podjęciem
leczenia, a następnie okresowo, ze względu na częste zahamowanie hematopoezy przez lek. Działanie
to może wystąpić bez ostrzeżenia podczas stosowania u pacjenta pozornie bezpiecznej dawki, przy
czym każde znaczne obniżenie liczby krwinek wskazuje na konieczność natychmiastowego
przerwania podawania leku i zastosowania właściwego leczenia.

Zasadniczo zaleca się wykonywanie w ramach niezbędnej oceny klinicznej i właściwego
monitorowania pacjentów zakwalifikowanych do leczenia metotreksatem lub otrzymujących
metotreksat następujących badań laboratoryjnych: morfologia krwi pełnej; haematokryt; badanie
ogólne moczu; badania czynnościowe nerek; badania czynnościowe wątroby i zdjęcie rentgenowskie
klatki piersiowej.

Celem tych badań jest rozpoznanie wszelkich istniejących zaburzeń czynności narządów lub układów
narządowych. Badania należy wykonać przed rozpoczęciem, w odpowiednich odstępach czasu
w trakcie i po zakończeniu leczenia.

Należy rozważyć wykonanie biopsji wątroby po podaniu łącznej dawki > 1,5 g, jeśli podejrzewa się
zaburzenie czynności wątroby.

Metotreksat należy stosować z najwyższą ostrożnością u pacjentów z zakażeniami, chorobą wrzodową
żołądka lub dwunastnicy, wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy, wyniszczonych oraz bardzo młodych
i w podeszłym wieku. Stwierdzając znaczną leukopenię w trakcie leczenia, można spodziewać się
wystąpienia zakażenia bakteryjnego lub zagrożenia takim zakażeniem. Na ogół jest wskazane
przerwanie stosowania leku i wdrożenie właściwej antybiotykoterapii. W przypadku ciężkiego
zahamowania czynności szpiku kostnego może być niezbędne przetoczenie krwi lub masy płytkowej.

W każdym przypadku, w którym metotreksat jest brany pod uwagę w chematoterapi, lekarz musi
ocenić potrzebę i przydatność użycia Icku w stosunku do ryzyka związanego z objawami jego
toksyczności lub działaniami niepożądanymi. Większość takich działań niepożądanych jest
odwracalna w przypadku wczesnego wykrycia, (idy wystąpią działania niepożądane, należy
zmniejszyć dawkowanie leku lub odstawić lek i podjąć odpowiednie działania zaradcze. Ponowne
wprowadzenie leczenia metotreksatem wymaga uważnego rozważenia potrzeby dalszego stosowania
leku i czujności w związku z możliwością nawrotu toksyczności.

Mctolrcksat podany w skojarzeniu /. radioterapią może powodować zwiększone ryzyko martwicy
tkanek miękkich i kości.

Tabletki Trexan zawierają laktozę jednowodną (tabletki 2,5 mg zawierają jej 42 mg, patrz punkt 2).
Z tego względu Icku nie powinni przyjmować pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami typu
nietolerancji galaktozy lub zespołu /lego wchłaniania glukozy i galaktozy. Ponieważ u pacjentów
z nietolerancją laktozy wrażliwość na laktozę jest zmienna, mogą się u nich pojawić zaburzenia
żołądkowo-jelitowe związane z przyjęciem tego cukru.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Po wchłonięciu metotreksat wiąże się z albuminami surowicy. Niektóre substancje lecznicze (np.
salicylany, diuretyki, sulfonamidy, fenytoina i niektóre antybiotyki, takie jak penicyliny, tetracykliny,
chloramfenikol, ciprofloksaeyna i cefalotyna) mogą go wypierać z tych wiązań. W przypadkach
jednoczesnego podawania tych Icków może dojść do zwiększenia toksyczności metotreksatu.

Ponieważ probenecyd i słabe kwasy organiczne, takie jak pętlowe leki moczopędne, a także pirazole,
zmniejszają wydalanie kanalikowe, należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania tych
substancji leczniczych równocześnie / metotreksatem.

Należy unikać jednoczesnego podawania z metotreksatem innych potencjalnie nefro-
i hepatotoksycznych substancji (np. sulfasalazyny, leflunomidu i alkoholu). Szczególną ostrożność
należy zachować podczas obserwacji pacjentów leczonych metotreksatem w skojarzeniu z azatiopryną
lub retinoidami.

Preparaty witaminowe zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą zmieniać reakcję
terapeutyczną na metotreksat.

Opisywano, że jednoczesne podawanie antagonistów kwasu foliowego, takich jak
trimetoprim/sulfamctoksazol, powodowało w rzadkich przypadkach ostrą megaloblastycżną
pancytopenię.

Zgłaszano przypadki zgonów związane ze stosowaniem metotreksatu. Ciężkie działania niepożądane,
w tym zgony, stwierdzano, gdy metotreksat podawano jednocześnie (zazwyczaj w dużych dawkach)
z niektórymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ).

Nie należy podawać NI.PZ i salicylanów przed stosowaniem lub równocześnie z metotreksatem
w dużej dawce. Stwierdzano, że jednoczesne podawanie pewnych NLPZ i dużych dawek metotreksatu
zwiększa jego stężenie i przedłuża utrzymywanie się w surowicy oraz zwiększa toksyczny wpływ leku
na przewód pokarmowy i układ krwiotwórczy. W badaniach na zwierzętach z zastosowaniem
mniejszych dawek metotreksatu stwierdzono, że leki te prowadzą do obniżenia wydalania
kanalikowego metotreksatu i być może do zwiększenia jego toksyczności. Jednakże, n pacjentów
stosujących stale NI.ZP i odpowiednio dobrane dawki metotreksatu nie obserwowano takich
problemów.

Transport kanalikowy nerek jest również zmniejszony przez probenecyd i penicyliny; stosowanie tych
leków z metotreksatem powinno być szczególnie monitorowane.

Istnieją dowody, że jednoczesne podawanie metotreksatu i omeprazolu prowadzi do wydłużenia
eliminacji metotreksatu przez nerki. Jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej, takich
jak omeprazol lub pantoprazol, może wywołać toksyczne interakcje.

Donoszono, że stosowanie trimetoprymu/sulfametoksazolu nasila zahamowanie czynności szpiku
kostnego u pacjentów leczonych metotreksatem. Należy unikać równoczesnego stosowania.

Metotreksat wywołuje zapalenie jamy ustnej, a inne objawy toksyczne mogą się nasilić po
zastosowaniu podtlenku azotu.

Zgłaszano zwiększone ryzyko zapalenia wątroby po zastosowaniu metotreksatu i metabolitów
acitretyny, etretinatu. Należy unikać stosowania acitretyny z metotreksatem.

Penicyliny mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu i mogą wystąpić hematologiczne
i żołądkowo-jelitowe objawy toksyczności po zastosowaniu ich z metotreksatem w dużych i w małych
dawkach.

Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim
zakresie działania, mogą zmniejszać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzać jcliłowo-
wątrobowe krążenie metotreksatu, ze względu na hamowanie rozwoju fauny jelitowej i metabolizmu
metotreksatu przez bakterie.

Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; konieczne jest monitorowanie stężenia teofiliny po
równoczesnym stosowaniu z metotreksatem.

Metotreksat zwiększa stężenia w osoczu merkaptopuryny. Jednoczesne stosowanie metotreksatu
i merkaptopuryny może w związku z tym wymagać korekty dawkowania.

Szczepienie z użyciem żywych szczepionek pacjentów otrzymujących leki chemioterapeutycznc może
prowadzić do ciężkich, śmiertelnych zakażeń. Nie należy wykonywać jednoczesnych szczepień
z użyciem żywych szczepionek.

Istnieje ryzyko zaostrzenia drgawek związanych ze zmniejszeniem wchłaniania fenytoiny z przewodu
pokarmowego przez, lek cytotoksyczny lub ryzyko pogłębienia toksyczności lub utraty skuteczności
Icku cytotoksycznego z powodu zwiększenia metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę.

Cyklosporyna może zw iększać skuteczność i toksyczność metotreksatu. Istnieje ryzyko nadmiernej
immunosupresji oraz ryzyko limfoproliferacji po równoczesnym zastosowaniu tego leku.

4.6 Ciąża i laktacja

Ponieważ stwierdzono, że metotreksat powoduje śmierć i zniekształcenia płodu, produktu nie wolno
stosować w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny używać metotreksatu dopóki
ciąża nie zostanie wykluczona. Leczenie metotreksatem powinno rozpocząć się zaraz po miesiączce.
Pacjentom leczonym metotreksatem należy zalecić stosowanie niezawodnej antykoncepcji (dotyczy to
kobiet i mężczyzn) w trakcie leczenia i przez około sześć miesięcy po jego zakończeniu.

Zarówno mężczyźni jak i kobiety stosujący metotreksat powinni zostać poinformowani o ryzyku
działań niepożądanych wpływającym na rozmnażanie. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać
poinformowane o zagrożeniach dla płodu w razie zajścia w ciąże w trakcie leczenia metotreksatem.
W przypadku chemioterapii nowotworowej metotreksatu nie wolno stosować u pacjentek w ciąży lub
kobiet w wieku rozrodczym, które mogą być w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki
przeważają nad ryzykiem dla płodu.

Istnieją doniesienia o powodowaniu przez metotreksat zaburzeń oogenezy lub spermatogenezy,
przemijającej oligospermii, zaburzeń miesiączkowania i bezpłodności. Ponieważ leczenie
metotreksatem może prowadzić do ciężkich i być może nieodwracalnych zaburzeń spermatogenezy,
mężczyźni powinni zasięgnąć porady na temat możliwości zachowania nasienia przed rozpoczęciem
leczenia.

Metotreksat przenika do mleka matki i może wywoływać objawy toksyczności u niemowląt
karmionych piersią, dlatego leczenie tym lekiem jest przeciwwskazane w trakcie laktacji (patrz punkt
4.3). Należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem terapii.

4.7 Wpływ n;i zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń
mechanicznych w ruchu

W trakcie leczenia metotreksatem mogą wystąpić zaburzenia ze strony ośrodkowego układu
nerwowego, takie jak zmęczenie i zawroty głowy, które mogą wywrzeć niewielki lub umiarkowany
wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych
w ruchu.

4.8 Działania niepożądane

Na ogół częstość występowania i nasilenie reakcji niepożądanych zależą od wielkości dawki, częstości
dawkowania, sposobu podawania i okresu wywierania przez lek wpływu na organizm.

Jeśli wystąpią działania niepożądane, należy zmniejszyć dawkę leku. przerwać leczenie i wdrożyć
niezbędne postępowanie zaradcze, np, rozpocząć podawanie folinianu wapnia (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi metotreksatu są: zahamowanie czynności szpiku kostnego
i uszkodzenie śluzówek (objawiające się wrzodziejącym zapaleniem jamy ustnej, leukopenią,
nudnościami i innymi zaburzeniami żolądkowo-jelitowymi). Te działania niepożądane są na ogół
odwracalne i ustępują w ciągu około dwóch tygodni po zmniejszeniu pojedynczej dawki metotreksatu
lub po zwiększeniu odstępu pomiędzy poszczególnymi dawkami i (lub) zastosowaniu folinianu
wapnia. Do innych często występujących działań niepożądanych należą: zapalenie naczyń,
podrażnienie oczu, utrata libido / impotencja, złe samopoczucie, nadmierne zmęczenie, dreszcze
i gorączka, zawroty głowy i zmniejszona odporność na zakażenia.

Metotreksat wywołuje działania niepożądane w większości po stosowaniu dużych i często
powtarzanych dawek, np. w ramach leczenia chorób nowotworowych. Poniżej przedstawiono
zgłoszone działania niepożądane metotreksatu według poszczególnych układów narządowych.

Częstości występowania działań niepożądanych przedstawiono w następujących przedziałach: często
(≥1 /100 do < 1 /10), niczbyt często (≥1 /1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1 /10 000 do < 1 /1 000), bardzo
rzadko (1. 1/10 000), częstość nic może być określona na podstawie dostępnych danych.

może być odwracalny (patrz 4.4).

Ciężkie żołądkowo-jelitowe działania niepożądane często wymagają zmniejszenia dawkowania.
Wrzodowe zapalenie jamy ustnej i biegunka wymagają przerwania leczenia metotreksatem ze względu
na ryzyko wrzodziejącego zapalenia jelit i śmiertelnej perforacji jelit.

Zgłaszano również następujące działania niepożądane, których częstość występowania jest jednak
nieznana: pancytopenia, posocznica prowadząca do zgonu, poronienie, uszkodzenia płodu,
zwiększenie ryzyka reakcji toksycznych (martwicy tkanek miękkich, martwicy kości) w trakcie
radioterapii, eozynofilia, zapalenie pęcherzyków płucnych.

Może dojść do pogorszenia zmian łuszczycowych wskutek równoczesnego narażenia na działanie
metotreksatu i promieniowania ultrafioletowego.

Dodatkowo zgłaszano działania związane zc stosowaniem metotreksatu, tj: osteoporoza,
nieprawidłowości w morfologii czerwonych krwinek, precypitacje cukrzycy, inne zmiany
metaboliczne oraz naglą śmierć.

Niewielka liczba doniesień z literatury dotyczyła przypadków zwiększonej guzkowatości, lecz nie ma
pewności czy dotyczy to stosowania metotreksatu i jest objawem ubocznym, czy też jest częścią
choroby reumatycznej.

4.9 Przedawkowanie

Toksyczność metotreksatu wpływa przede wszystkim na narządy krwiotwórcze. Folinian wapnia
skutecznie neutralizuje bezpośredni toksyczny wpływ metotreksatu na hematopoezę. W przypadku
dużych dawek lub przedawkowania folinian wapnia może być podawany w infuzji dożylnej
w dawkach do 75 mg w ciągu 12 godzin, a następnie domięśniowo 12 mg w 4 dawkach co 6 godzin
Jeśli toksyczna jest przeciętna dawka metotreksatu, 6-12 mg folinianu wapnia należy podawać
domięśniowo w 4 dawkach co 6 godzin. Ogólnie przy podejrzeniu przedawkowania należy
zastosować taką samą lub nawet większą dawkę folinianu wapnia niż dawka metotreksatu, którą
otrzymał pacjent. Folinian wapnia należy podać jak najwcześniej, najlepiej w ciągu pierwszej godziny
po podaniu metotreksatu, a najpóźniej w ciągu 4 godzin, później nie będzie już skuteczny.

Wymagane może być też inne leczenie wspomagające, takie jak transfuzja krw i lub dializa nerek.
Znaczne przedawkowanie wymaga nawodnienia pacjenta i alkalizacji moczu, aby zapobiec wytrącaniu
się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Stwierdzono, że hemodializa lub
dializa otrzewnowa nie wpływają na eliminację metotreksatu. Uzyskano natomiast skuteczny klirens
metotreksatu w badaniu, w którym zastosowano przerywaną hemodializę z użyciem dializatora
wysokoprzepły wowego.

Dla ustalenia dawki folinianu wapnia i czasu trwania leczenia istotne znaczenie ma obserwacja zmian
stężenia metotreksatu w surowicy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki immunosupresyjne.
Kod ATC: L04AX03.

Metotreksat (4-amino-IO-metylo kwas foliowy) jest antagonistą kwasu foliowego, który hamuje
redukcję kwasu foliowego i namnażanie komórek. Metotreksat przedostaje się do komórki
w mechanizmie transportu czynnego. Poliglutaminacja metotreksatu przez enzym folilopoliglutamylan
wydłuża działanie cytotoksyczne substancji leczniczej w komórce. Metotreksat jest substancją swoistą
fazowo, którego główne działanie jest ukierunkowane na fazę S mitozy komórkowej. Działa
najskuteczniej na czynnie dzielące się tkanki, takie jak komórki nowotworów złośliwych, szpik
kostny, komórki płodu, nabłonek skóry, śluzówka jamy ustnej i jelit oraz komórki pęcherza
moczowego. Ponieważ proliferacja komórek nowotworów złośliwych jest większa niż większości
prawidłowych komórek, metotreksat może spowalniać proliferację tych pierwszych bez powodowania
nieodwracalnego uszkodzenia prawidłowych tkanek.

Folinian wapnia jest solą kwasu folinowego stosowaną do ochrony prawidłowych komórek przed
działaniami toksycznymi metotreksatu. Folinian wapnia przedostaje się do komórek w swoistym
mechanizmie transportowym, jest przekształcany w komórce do czynnych folanów i odwraca
zahamowanie syntezy prekursorów spowodowane przez DNA i RNA.

Metotreksat działa również immunosupresyjnie, co może w efekcie prowadzić cło zahamowania
namnażania się limfocytów.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wydaje się, że działanie doustnie podawanego metotreksatu zależy od wielkości dawki. Lek osiąga
maksymalne stężenie w surowicy w ciągu 1-2 godzin. Na ogól dawki metotreksatu 30 mg/nr
lub mniejsze są szybko i całkowicie wchłaniane. Biodostępność metotreksatu podawanego doustnie
jest wysoka (80 100%) przy dawkach 30 mg/m lub mniejszych. Wysycenie mechanizmów
transportowych zaczyna się przy dawkach większych niż 30 mg/m'. Wchłaniane dawek
przekraczających 80 mg/m2 nie jest całkowite.

Około połowy wchłoniętego metotreksatu wiąże się odwracalnie z białkami surowicy, jednak ulega
szybkiej dystrybucji do tkanek. F.liminacja następuje w trzech łazach. Wydalanie następuje głównie
przez nerki. Około 41% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu pierwszych
sześciu godzin, a 90% w ciągu 24 godzin. Niewielka część dawki jest wydalana z żółcią w tzw .
krążeniu jelitowo - wątrobowym.

Okres połowicznej eliminacji wynosi około 3-10 godzin po podaniu małej dawki i 8-15 godzin
po podaniu dużej dawki. Stężenie metotreksatu w surowicy i tkankach może szybko wzrosnąć
w przypadku, gdy upośledzona jest czynność nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania przewlekłej toksyczności przeprowadzone na myszach, szczurach i psach wykazały działania
toksyczne leku w postaci zmian w obrębie przewodu pokarmowego, zahamowania czynności szpiku
i hepatotoksyezności. Badania na zwierzętach wykazały, że metotreksat obniża płodność oraz jest
embrio- i letotoksyczny. Zidentyfikowano działania teratogenne u czterech gatunków (szczury,
myszy, króliki, koty). IJ małp rhesus nie stwierdzono występowania wad wrodzonych. Metotreksat
działa mutagennie w warunkach in vivo i in vitro. Istnieją dowody świadczące o tym, że lek ten
powoduje aberracje chromosomowe w komórkach zwierzęcych i w ludzkich komórkach szpiku
kostnego, jednak nie ustalono klinicznego znaczenia tych wyników. Badania rakotwórczości na
gryzoniach nie wskazują na zwiększenie częstości występowania guzów

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna
Skrobia kukurydziana
Skrobia żelowana
Polisorbat 80

Celuloza mikrokrystaliczna
Magnezu stearynian.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności
5 lal

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka HDPE z nakrętką z IIDPR.
Zawartość opakowania: 100 tabletek.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny
z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Orion Corporation
Orionintie 1
F1-02200 Espoo
Finlandia

8. NUMER(-Y) POZWOLEŃ IA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

R/1116

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

07.06.1990 pozw. nr 164.3/7

26.04.1999 / 29.06.2004 / 20.05.2005 - pozw. nr R/1116

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO