Lortanda interakcje ulotka tabletki powlekane 2,5 mg 30 tabl.

Brak informacji o dostępności produktu

 

Lortanda tabletki powlekane | 2,5 mg | 30 tabl.


Dowiedz się więcej

Rodzaj: lek na receptę
Substancja czynna: Letrozolum
Podmiot odpowiedzialny: KRKA D.D. NOVO MESTO



Opis produktu Lortanda

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lortanda, 2,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu (Letrozolum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 61,5 mg laktozy j ednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 6 mm, gładkie po obu stronach.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

- Leczenie uzupełniające inwazyjnego raka piersi we wczesnym stadium zaawansowania u kobiet po menopauzie, w którym stwierdzono obecność receptorów hormonalnych.

- Przedłużone leczenie uzupełniające hormonozależnego, inwazyjnego raka piersi po wcześniejszym standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat, u kobiet po menopauzie.

- Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego, hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie.

- Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie naturalnej lub wywołanej sztucznie, leczonych uprzednio lekami o działaniu przeciwestrogenowym, u których wystąpił nawrót lub progresja choroby nowotworowej.

- Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi, z receptorami dla hormonów, u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana.

Nie wykazano skuteczności letrozolu u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Pacjentki dorosłe i w podeszłym wieku

Zalecana dawka produktu leczniczego Lortanda wynosi 2,5 mg, raz na dobę. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentek w podeszłym wieku.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami leczenie produktem leczniczym Lortanda należy prowadzić do czasu wystąpienia wyraźnej progresji procesu nowotworowego.

W leczeniu uzupełniającym i przedłużonym leczeniu uzupełniającym, stosowanie produktu leczniczego Lortanda należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

W leczeniu uzupełniającym można również rozważyć zastosowanie schematu sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata; patrz punkty 4.4 i 5.1).

W terapii neoadjuwantowej leczenie produktem leczniczym Lortanda może być kontynuowane przez 4 - 8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu. Jeśli odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Lortanda i ustalić termin operacji i (lub) omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lortanda u dzieci i młodzieży. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania letrozolu u dzieci i młodzieży w wieku do 17 lat. Dostępne są jedynie ograniczone dane i nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentek z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny jest ≥10 ml/min, nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Lortanda. Nie ma wystarczających danych dotyczących pacjentek z niewydolnością nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentek z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (A lub B w skali Childa-Pugha) nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Lortanda.

Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha) wymagają ścisłego nadzoru (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Lortanda należy przyjmować doustnie, podczas posiłków lub niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1

- Stan endokrynologiczny przed menopauzą

- Ciąża (patrz punkt 4.6)

- Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Menopauza

U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie pomenopauzalnym, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Lortanda należy oznaczyć stężenie hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i (lub) estradiolu. Produkt leczniczy Lortanda mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie.

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano stosowania letrozolu u wystarczającej liczby pacjentek z klirensem kreatyniny mniejszym niż 10 ml/min. Przed podaniem produktu leczniczego Lortanda należy dokładnie rozważyć u tych pacjentek potencjalny stosunek ryzyka do korzyści.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Childa-Pugha), ekspozycja ogólnoustrojowa i okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji podwoiły się w porównaniu do zdrowych ochotników. Z tego powodu pacjentki takie powinny znajdować się pod ścisłą kontrolą (patrz punkt 5.2).

Wpływ na kości

Letrozol jest substancją silnie zmniejszającą stężenie estrogenów. Pacjentki, u których stwierdzono w wywiadzie osteoporozę i (lub) złamania, lub które są w grupie zwiększonego ryzyka osteoporozy, powinny mieć, przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia uzupełniającego, wykonane densytometryczne badanie gęstości kości oraz powinny być monitorowane podczas leczenia letrozolem i po zakończeniu leczenia. Jeśli jest to właściwe, należy wprowadzić leczenie lub profilaktykę osteoporozy i starannie je monitorować. W terapii uzupełniającej można również rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (2 lata leczenia letrozolem, a następnie 3 lata leczenia tamoksyfenem) w zależności od profilu bezpieczeństwa u danej pacjentki (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1).

Inne ostrzeżenia

Należy unikać równoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami przeciwestrogenowymi lub produktami zawierającymi estrogeny, ponieważ substancje te mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu (patrz punkt 4.5).

Tabletki zawierają laktozę, z tego powodu produkt leczniczy Lortanda nie jest zalecany u pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, poważnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby, niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływ silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany.

Dotychczas brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania letrozolu w skojarzeniu z estrogenami oraz innymi lekami przeciwnowotworowymi (z wyjątkiem tamoksyfenu). Tamoksyfen, inne leki przeciwestrogenowe lub produkty zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Wykazano ponadto, że równoczesne podawanie tamoksyfenu i letrozolu znacząco zmniejsza stężenie letrozolu w osoczu. Należy unikać równoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami przeciwestrogenowymi lub estrogenami.

W warunkach in vitro letrozol hamuje aktywność izoenzymów 2A6 i umiarkowanie 2C19 cytochromu P450, jednakże znaczenie kliniczne tego działania nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są eliminowane głównie przez wyżej wymienione izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidogrel).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku okołomenopauzalnym lub rozrodczym

Letrozol należy stosować wyłącznie u kobiet, u których jednoznacznie potwierdzono, że są one po menopauzie (patrz punkt 4.4). Z uwagi na doniesienia o wznowieniu czynności jajników u pacjentek podczas leczenia letrozolem mimo jednoznacznie stwierdzonego stanu pomenopauzalnego w chwili rozpoczynania terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji, gdy jest to konieczne.

Ciaża

Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi odnotowano pojedyncze przypadki wad wrodzonych (zrośnięcie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe), letrozol może powodować

wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Letrozol jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3). Karmienie piersią

Brak danych dotyczących przenikania letrozolu oraz jego metabolitów do mleka kobiet karmiących piersią. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i (lub) niemowląt.

Letrozol jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Działanie farmakologiczne letrozolu polega na zmniejszeniu produkcji estrogenów w wyniku hamowania aromatazy. U kobiet przed menopauzą hamowanie syntezy estrogenów prowadzi do zwrotnego zwiększenia stężenia gonadotropin (LH, FSH). Zwiększenie stężenia FSH stymuluje wzrost pęcherzyków i może indukować owulację.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Letrozol wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu letrozolu obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy, a także (niezbyt często) zgłaszano senność. Z tego powodu zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych.

Działania niepożądane wystąpiły maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymujących letrozol w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek otrzymujących leczenie uzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające. Większość działań niepożądanych wystąpiło podczas pierwszych kilku tygodni leczenia.

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, ból stawów, uczucie zmęczenia, nasilone pocenie i nudności. Ponadto ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu letrozolu, są: zdarzenia dotyczące kości, takie jak osteoporoza i (lub) złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia naczyniowo-mózgowe i zakrzepowo-zatorowe). Częstość występowania tych działań niepożądanych podano w Tabeli 1.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych.

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu letrozolu do obrotu zgłaszano działania niepożądane wymienione w Tabeli 1.

Tabela 1

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania. Najczęściej występujące podano jako pierwsze, stosując następującą skalę: bardzo często ≥10%, często od ≥1% do ≤10%, niezbyt często od ≥0,1% do ≤1%, rzadko od ≥0,01% do ≤0,1%, bardzo rzadko ≤0,01%, częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często:

Zakażenia dróg moczowych

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Niezbyt często:

Ból nowotworowy1

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często:

Leukopenia

Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość nieznana:

Reakcje anafilatyczne

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często:

Hipercholesterolemia

Często:

Jadłowstręt, zwiększony apetyt

Zaburzenia psychiczne

Często:

Depresja

Niezbyt często:

Lęk (w tym nerwowość), drażliwość

Zaburzenia układu nerwowego

Często:

Bóle głowy, zawroty głowy

Niezbyt często:

Senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, zaburzenia czucia (w tym parestezje, niedoczulica), zaburzenia smaku, incydent naczyniowo-mózgowy

Zaburzenia oka

Niezbyt często:

Zaćma, podrażnienie oczu, niewyraźne widzenie

Zaburzenia serca

Niezbyt często:

Kołatanie serca1, tachykardia, zdarzenia niedokrwienne serca (w tym nowe przypadki lub nasilenie istniejącej dusznicy, dusznica wymagająca interwencji zabiegowej, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego)

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo często:

Uderzenia gorąca

Często:

Nadciśnienie tętnicze

Niezbyt często:

Zapalenie zakrzepowe żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i głębokich)

Rzadko:

Zatorowość płucna, zakrzepica tętnicza, udar niedokrwienny mózgu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często:

Duszność, kaszel

Zaburzenia żołądka i jelit

Często:

Nudności, niestrawność, zaparcia, bóle brzucha, biegunka, wymioty

Niezbyt często:

Suchość w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej1

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często:

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Częstość nieznana:

Zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często:

Zwiększone pocenie

Często:

Łysienie, wysypka (w tym rumieniowa, plamisto-grudkowa, łuszczycopodobna i pęcherzykowa), sucha skóra

Niezbyt często:

Świąd, pokrzywka

Częstość nieznana:

Obrzęk naczynioruchowy, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, rumień wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Bardzo często:

Bóle stawów

Często:

Bóle mięśni, bóle kostne1, osteoporoza, złamania kości

Niezbyt często:

Zapalenie stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często:

Częste oddawanie moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często:

Krwawienie z pochwy

Niezbyt często:

Upławy, suchość pochwy, ból piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często:

Uczucie zmęczenia (w tym astenia, złe samopoczucie)

Często:

Obrzęki obwodowe

Niezbyt często:

Obrzęk uogólniony, suchość błon śluzowych, zwiększone pragnienie, gorączka

Badania diagnostyczne

Często:

Zwiększenie masy ciała

Niezbyt często:

Zmniejszenie masy ciała

Działania niepożądane zgłaszano jedynie w przypadku leczenia nowotworów z przerzutami

Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniącą się częstością w leczeniu uzupełniającym. W poniższych tabelach przedstawiono informacje o istotnych różnicach w częstości występowania działań niepożądanych wśród pacjentek otrzymujących letrozol w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami otrzymującymi leczenie sekwencyjne letrozolem i tamoksyfenem:

Tabela 2. Leczenie uzupełniające letrozolem w monoterapii w porównaniu z tamoksyfenem

stosowanym w monoterapii - z(

arzenia niepożądane wykazujące istotne różnice

 

Letrozol, częstość występowania

Tamoksyfen, częstość występowania

Złamanie kości

10,1% (13,8%)

7,1% (10,5%)

Osteoporoza

5,1% (5,1%)

2,7% (2,7%)

Incydenty zakrzepowo-zatorowe

2,1% (2,9%)

3,6% (4,5%)

Zawał mięśnia sercowego

1,0% (1,5%)

0,5% (1,0%)

Rozrost endometrium i (lub) rak endometrium

0,2% (0,4%)

2,3% (2,9%)

Uwaga! Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 60 miesięcy. Zdarzenia zgłaszano podczas leczenia oraz przez 30 dni po jego przerwaniu.

Wartości procentowe w nawiasach wskazują częstość występowania zdarzenia w jakimkolwiek czasie po randomizacji, z uwzględnieniem leczenia po zakończeniu badania. Mediana czasu obserwacji wyniosła 73 miesiące.

Tabela 3. Leczenie sekwencyjne w porównaniu z leczeniem letrozolem w monoterapii -

 

Letrozol w monoterapii

Letrozol -> tamoksyfen

Tamoksyfen -> Letrozol

Złamania kości

9,9%

7,6%*

9,6%

Zaburzenia

proliferacyjne

endometrium

0,7%

3,4%**

1,7%**

Hipercholesterolemia

52,5%

44,2%*

40,8%*

Uderzenia gorąca

37,7%

41,7%**

43,9%**

Krwawienie z pochwy

6,3%

9,6%**

12,7%**

* Znamiennie mniej niż podczas stosowania letrozolu w monoterapii

** Znamiennie więcej niż podczas stosowania letrozolu w monoterapii

Uwaga! Okres zgłaszania obejmuje czas trwania leczenia lub 30 dni od jego zakończenia

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane dotyczące serca

W leczeniu uzupełniającym oprócz danych przedstawionych w tabeli 2 zgłaszano następujące działania niepożądane:

odpowiednio dla letrozolu i tamoksyfenu (przy medianie czasu trwania leczenia wynoszącej 60 miesięcy plus 30 dni): dusznica wymagająca interwencji zabiegowej (1,0% vs. 1,0%); niewydolność serca (1,1% vs. 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6% vs. 5,7%); incydent naczyniowo-mózgowy i (lub) przemijający napad niedokrwienny (2,1% vs. 1,9%).

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym odpowiednio dla letrozolu (mediana czasu trwania leczenia - 5 lat) i placebo (mediana czasu trwania leczenia - 3 lata): dusznica wymagająca interwencji zabiegowej (0,8% vs. 0,6%); pojawienie się po raz pierwszy lub nasilenie dusznicy (1,4% vs. 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% vs. 0,7%); incydent zakrzepowo-zatorowy* (0,9% vs. 0,3%); udar i (lub) przemijający incydent niedokrwienny* (1,5% vs. 0,8%).

Zdarzenia oznaczone * wykazywały statystycznie istotne różnice pomiędzy dwiema grupami leczenia. Działania niepożądane dotyczące układu kostnego

Dane o bezpieczeństwie stosowania leku dla kości w leczeniu uzupełniającym patrz Tabela 2.

W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych letrozolem wystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4%, a osteoporoza 12,2%) niż u pacjentek z grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6,4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5 lat w przypadku letrozolu i 3 lata w przypadku placebo.

4.9 Przedawkowanie

Odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu.

Nie jest znane specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe oraz podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w terapii hormonalnej. Antagoniści hormonów i ich pochodne: inhibitory aromatazy, kod ATC: L02BG04.

Działanie farmakodynamiczne

Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny jest warunkiem terapii nowotworów w przypadku, gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i stosowane jest leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku działania aromatazy, enzymu, który przekształca androgeny nadnerczowe, przede wszystkim androstendion i testosteron, w estron i estradiol. W związku z tym można zatrzymać biosyntezę estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej poprzez wybiórcze zahamowanie aktywności aromatazy.

Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje enzym aromatazę przez kompetycyjne wiązanie z grupą hemową cytochromu P-450 będącego podjednostką kompleksu enzymatycznego aromatazy, co skutkuje zmniejszeniem biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, w których występuje aromataza.

Letrozol zastosowany w dawce pojedynczej 0,1 mg, 0,5 mg lub 2,5 mg zmniejsza stężenia estronu i estradiolu w surowicy zdrowych kobiet po menopauzie odpowiednio od 75% do 78% oraz o 78% w stosunku do wartości wyjściowych. Maksymalne zmniejszenie stężeń występuje w ciągu 48-78 godzin.

U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi letrozol podawany w dawkach dobowych od 0,1 mg do 5 mg zmniejszał u wszystkich leczonych pacjentek stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu od 75% do 95% w stosunku do wartości wyjściowych. Po zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych stężenia estronu i siarczanu estronu były w wielu przypadkach poniżej granicy wykrywalności, co wskazuje na silniejsze zahamowanie biosyntezy estrogenów po tych dawkach. Zahamowanie syntezy estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u tych wszystkich pacjentek.

Letrozol wykazuje dużą specyficzność w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzenia wytwarzania hormonów steroidowych w nadnerczach. U pacjentek po menopauzie leczonych letrozolem w dawce dobowej od 0,1 mg do 5 mg nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian stężenia kortyzolu, aldosteronu, 11 -deoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w osoczu, ani w aktywności reninowej osocza. Test stymulacji ACTH przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dawkami dobowymi 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg oraz 5 mg nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszania wytwarzania aldosteronu ani kortyzolu. Nie jest więc konieczna suplementacja glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów.

U zdrowych kobiet po menopauzie po podaniu pojedynczych dawek 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu, nie odnotowano zmian stężeń androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu. Podobnie u pacjentek po menopauzie leczonych letrozolem w dawce dobowej od 0,1 mg do 5 mg nie wykazano zmian stężeń androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zablokowanie syntezy estrogenów nie prowadzi do kumulacji prekursorów androgenów. Letrozol nie wpływa także na stężenia LH i fSh w osoczu pacjentek ani na czynność gruczołu tarczowego ocenianą za pomocą oznaczenia TSH, T4 i testu wychwytu T3.

Leczenie uzupełniające Badanie BIG 1-98

Badanie BIG 1-98 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem, w którym ponad 8000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, w którym stwierdzono receptory dla hormonów, losowo przydzielono do jednej z następujących grup terapii: A. tamoksyfen przez 5 lat; B. letrozol przez 5 lat; C. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata; D. letrozol przez 2 lata, następnie tamoksyfen przez 3 lata.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez choroby (ang. Disease-Free Survival - DFS); drugorzędowymi punktami końcowymi był czas do wystąpienia odległych przerzutów (ang. Time to Distant Metastasis - TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (ang. Distant Disease-Free Survival - DDFS), przeżywalność całkowita (ang. Overall Survival - OS), przeżycie bez choroby

układowej (ang. Systemic Disease-Free Survival - SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do wznowy raka piersi.

Wyniki dotyczące skuteczności po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 i 60 miesięcy W Tabeli 4 przedstawiono wyniki pierwszorzędowej analizy głównej (PCA) z uwzględnieniem danych z grup monoterapii (grupy A i B) wraz z danymi z grup ze zmianą leczenia (grupy C i D). Analizę tę przeprowadzono po czasie leczenia o medianie wynoszącej 24 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy oraz po czasie leczenia o medianie wynoszącej 32 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy.

Wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu.

Tabela 4. Pierwszorzędowa Analiza Główna: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy i po czasie obserwacji o medianie

 

Pierwszorzędowa Analiza Głó Mediana czasu obserwacji 26 miesięcy

wna

Mediana czasu obserwacji 60 miesięcy

 

Letrozol N=4003

Tamoksyfen N=4007

HR1

(95% CI) p

Letrozol N=4003

Tamoksyfen N=4007

HR1

(95% CI) p

Okres przeżycia bez choroby

(pierwszorzędowy) -zdarzenia

(definicja protokołu2)

351

428

0,81

(0,70; 0,93) 0,003

585

664

0,86

(0,77; 0,96) 0,008

Przeżywalność całkowita (drugorzędowy) Liczba zgonów

166

192

0,86

(0,70; 1,06)

330

374

0,87

(0,75; 1,01)

HR = Współczynnik ryzyka; CI = Przedział ufności

1 Test logarytmiczny rang z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie)

2 Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi,

drugi pierwotny nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzony wystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.

Wyniki czasu obserwacji o medianie wynoszącej 73 miesiące (tylko grupy monoterapii) W Tabeli 5 przedstawiono aktualizację wyników długotrwałej analizy skuteczności monoterapii letrozolem w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem z uwzględnieniem wyłącznie grup monoterapii (ang. Monotherapy Arms Analysis - MAA) (mediana czasu trwania leczenia uzupełniającego: 5 lat).

Tabela 5. Analiza Grup Monoterapii: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita przy

 

Letrozol

Tamoksyfen N=2459

Współczynnik

1

ryzyka (95% CI)

Wartość P

Przeżycie wolne od choroby

509

565

0,88 (0,78; 0,99)

0,03

(pierwszorzędowy)2

    

Czas do odległych przerzutów (drugorzędowy)

257

298

0,85 (0,72; 1,00)

0,045

Przeżywalność całkowita

303

343

0,87 (0,75; 1,02)

0,08

(drugorzędowy) - zgony

    

Analiza ucięta DFS

509

543

0,85 (0,75; 0,96)

 

Analiza ucięta OS

0,82 (0,70; 0,96)

338

303

Test logarytmiczny rang z uwzględnieniem opcji randomizacji i stosowania chemioterapii (tak/nie)

Zdarzenia DFS: miejscowa wznowa, odległe przerzuty, inwazyjny rak drugiej piersi, drugi pierwotny nowotwór złośliwy (narządu innego niż pierś), zgon z jakiejkolwiek przyczyny niepoprzedzony wystąpieniem zdarzenia związanego z chorobą nowotworową.

Obserwacje w grupie tamoksyfenu zostały ucięte w dniu selektywnej zmiany na leczenie letrozolem.

Analiza leczenia sekwencyjnego (STA)

Analiza leczenia sekwencyjnego (STA) ma dostarczyć odpowiedzi na drugie główne pytanie postawione w badaniu BIG 1-98: czy leczenie sekwencyjne tamoksyfenem i letrozolem może być lepsze od monoterapii. Nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do DFS, OS, SDFS lub DDFS związanych ze zmianą leczenia w porównaniu z monoterapią (Tabela 6).

Tabela 6. Analiza leczenia sekwencyjnego dotycząca przeżycia bez choroby, z letrozolem stosowanym jako pierwszy lek endokrynologiczny (populacja ze zmianą leczenia w analizie STA)

 

N

Liczba zdarzeń1

Współczynnik ryzyka2

(97,5%

przedział

ufności)

Wartość p w modelu Coxa

[Letrozol Tamoksyfen Letrozol

1460 1463

160 178

0,92

(0,72; 1,17)

0,42

innym niż pierś po zmianie leczenia / po ponad dwóch latach2Skorygowane z uwzględnieniem stosowania chemioterapii

Nie stwierdzono istotnych różnic w DFS, OS, SDFS lub DDFS w żadnej z analiz STA względem porównań par z randomizacji (Tabela 7).

Tabela 7. Analizy leczenia sekwencyjnego od randomizacji (STA-R) w odniesieniu do przeżycia

Letrozol ^ Tamoksyfen

Letrozol

Liczba pacjentek

Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS (definicja protokołu) Współczynnik ryzyka1(99% CI)

1540 236

0,96 (0,

1546 248

76; 1,21)

Letrozol^Tamoksyfen

2

Tamoksyfen

Liczba pacjentek

1540 236

0,87 (0,

1548 269

69; 1,09)

Liczba pacjentek ze zdarzeniami DFS (definicja protokołu) Współczynnik ryzyka1(99% CI)

1Skorygowane w zależności od stosowania chemioterapii (tak/nie)

2624 (40%) pacjentek selektywnie przeszło na leczenie letrozolem po rozślepieniu terapii noksyfenem w 2005 r.

Badanie D2407

Badanie D2407 jest otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem bezpieczeństwa stosowania, prowadzonym po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w celu porównania wpływu leczenia uzupełniającego letrozolem i tamoksyfenem na gęstość mineralną kości (BMD) i profil stężenia lipidów w surowicy. Łącznie 262 pacjentki zostały przydzielone do leczenia letrozolem przez 5 lat lub do leczenia tamoksyfenem przez 2 lata, a następnie letrozolem przez 3 lata.

Po 24 miesiącach stwierdzono statystycznie istotną różnicę w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego; BMD kręgosłupa lędźwiowego (L2-L4) zmniejszyło się o 4,1% (mediana) w grupie letrozolu w porównaniu ze wzrostem o 0,3% (mediana) w grupie tamoksyfenu.

U żadnej z pacjentek z prawidłową wyjściową wartością BMD nie doszło do rozwoju osteoporozy w ciągu 2 lat leczenia i tylko u 1 pacjentki z osteopenią przed rozpoczęciem badania (T score - 1,9) wystąpiła osteoporoza podczas leczenia (centralna ocena danych).

Wyniki uzyskane dla BMD kości biodrowej były podobne do wyników dla BMD kręgosłupa lędźwiowego, jednak różnice były mniej wyraźne.

Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy terapiami w odniesieniu do częstości występowania złamań - 15% w grupie letrozolu, 17% w grupie tamoksyfenu.

W grupie otrzymującej tamoksyfen mediana stężenia cholesterolu całkowitego zmniejszyła się o 16% po 6 miesiącach w porównaniu z wartościami wyjściowymi i spadek ten obserwowano również po kolejnych wizytach aż do 24 miesięcy. W grupie otrzymującej letrozol mediana stężenia cholesterolu całkowitego była względnie stała przez cały czas badania, wykazując statystycznie znamienną różnicę na korzyść tamoksyfenu w każdym punkcie czasowym.

Przedłużone leczenie uzupełniające (MA-17)

W wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniu, kontrolowanym placebo (MA-17) z udziałem ponad 5100 kobiet po menopauzie, chorych na raka piersi z receptorami hormonalnymi lub o nieznanym statusie receptorowym pacjentki po ukończeniu terapii uzupełniającej tamoksyfenem (4,5 do 6 lat) zostały losowo przydzielone na 5 lat do grupy otrzymującej letrozol lub placebo.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez choroby definiowane jako okres pomiędzy randomizacją a pierwszym wystąpieniem wznowy miejscowej, odległych przerzutów lub raka drugiej piersi.

Pierwsza zaplanowana analiza pośrednia przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej około 28 miesięcy (25% pacjentek pozostawało pod obserwacją do 38 miesięcy) wykazała, że leczenie letrozolem znamiennie zmniejszyło ryzyko nawrotu raka piersi o 42% w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; p=0,00003). Przewagę letrozolu obserwowano niezależnie od stanu węzłów. Nie obserwowano istotnej różnicy w odniesieniu do przeżywalności całkowitej (letrozol 51 zgonów; placebo 62 zgony; współczynnik ryzyka 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

W konsekwencji po dokonaniu pierwszej analizy pośredniej leczenie stosowane w badaniu zostało odkodowane i kontynuowane w badaniu otwartym, a pacjentkom z grupy placebo można było zmienić terapię na leczenie letrozolem przez okres do 5 lat. Ponad 60% pacjentek spełniających kryteria włączenia (bez objawów choroby w chwili odkodowania leczenia) wybrało zmianę terapii na leczenie letrozolem. Do ostatecznej analizy włączono 1551 kobiet, które zmieniły leczenie z placebo na letrozol po 31 (mediana) miesiącach (zakres od 12 do 106 miesięcy) od ukończenia terapii uzupełniającej tamoksyfenem. Mediana czasu leczenia letrozolem po zmianie terapii wyniosła 40 miesięcy.

Ostateczna analiza wyników przeprowadzona po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 62 miesiące potwierdziła istotne zmniejszenie ryzyka wznowy raka piersi po zastosowaniu letrozolu.

Tabela 8. Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita (zmodyfikowana populacja ITT)

Mediana czasu obserwacji wynosząca 62 miesiące

Letrozol Placebo HR

N=2582 N=2586(95% CI)2

Wartość P

Mediana czasu obserwacji wynosząca 28 miesięcy

Letrozol N=2582

Placebo N=2586

HR

(95% CI)2Wartość P

Przeżycie bez choroby

209 286 0,75

(8,1%) (11,1%) (0,63; 0,89)

Zdarzenia

92 (3,6%) 155 (6,0%)

0,58

(0,45; 0,76) 0,00003

Wskaźnik 4-letniego 94,4% DFS

94,4%

91,4%

89,8

Przeżycie bez choroby , w tym zgony z jakiejkolwiek przyczyny

0,62

(0,49; 0,78)

Zdarzenia

193 (7,5%)

122 (4,7%)

344

(13,3%)

402

(15,5%)

0,89

(0,77;

1,03)

Wskaźnik 5-letniego DFS

90,5%

86,7%

80,

Odległe przerzuty

Zdarzenia

57 (2,2%)

93 (3,6%)

0,61

(0,44; 0,84)

142 (5,5%)

169 (6,5%)

0,88 (0,70; 1,10)

Przeżywalność całkowita

Zgony

51 (2,0%)

62 (2,4%)

0,82

(0,56; 1,19)

236 (9,1%)

232 (9,0%)

1,13

(0,95;

1,36)

Zgony4

   

236 (9,1%)

6

170 (6,6%)

0,78

(0,64,

0,96)

HR = Współczynnik ryzyka; CI = Przedział ufności

1W chwili odślepienia badania w 2003 r. u 1551 pacjentek zrandomizowanych do grupy placebo (60% pacjentek spełniających kryteria zmiany leczenia, tzn. pozostających w okresie remisji) przeszło na leczenie letrozolem po 31 miesiącach (mediana) od randomizacji. W przedstawionych tu analizach nie uwzględniono selektywnych zmian leczenia.

2Stratyfikacja z uwzględnieniem statusu receptorowego, stanu węzłów i wcześniejszej chemioterapii uzupełniającej.

3 Definicja protokołu dla zdarzeń mających wpływ na przeżycie bez choroby: wznowa miejscowa, odległe przerzuty lub rak drugiej piersi.

4 Analiza wykazała odcięcie czasu obserwacji w momencie (dniu) zmiany leczenia (jeśli taka zmiana miała miejsce) w grupie placebo.

5 Mediana czasu obserwacji wynosząca 62 miesiące.

6 Mediana czasu obserwacji do zmiany leczenia (jeśli nastąpiła) wynosząca 37 miesięcy._

W dodatkowym badaniu kości MA-17, w którym pacjentki otrzymywały wapń w skojarzeniu z witaminą D, spadek wartości BMD w porównaniu ze stanem wyjściowym był większy w grupie otrzymującej letrozol niż w grupie otrzymującej placebo. Jedyna statystycznie istotna różnica wystąpiła po 2 latach i dotyczyła BMD całej kości biodrowej (mediana zmniejszenia BMD wynosząca 3,8% w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z medianą 2% w grupie otrzymującej placebo).

W dodatkowym badaniu lipidów MA-17 nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupą otrzymującą letrozol, a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do cholesterolu całkowitego lub którejkolwiek frakcji lipidów.

W uaktualnionym dodatkowym badaniu jakości życia nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy leczonymi grupami w całościowej ocenie stanu fizycznego i psychicznego pacjentek, ani w żadnym z 12 obszarów badanych za pomocą skali SF-36. W skali MENQOL znamiennie więcej kobiet otrzymujących letrozol niż kobiet otrzymujących placebo było zaniepokojonych (na ogół w pierwszym roku leczenia) objawami związanymi z niedoborem estrogenów - uderzeniami gorąca i suchością pochwy. Najbardziej dokuczliwym objawem u pacjentek w obu badanych grupach, jednak występującym znamiennie rzadziej w grupie otrzymującej placebo, były bóle mięśni.

Leczenie neoadjuwantowe

Przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby badanie (P024) z udziałem 337 pacjentek po menopauzie z rakiem piersi, które losowo przydzielono do grupy otrzymującej letrozol w dawce 2,5 mg przez 4 miesiące lub do grupy leczonej tamoksyfenem przez 4 miesiące. W chwili rozpoczynania badania u wszystkich pacjentek występował nowotwór w stadium zaawansowania T2-T4c, N0-2, M0, z receptorami ER i (lub) PgR i żadna z pacjentek nie kwalifikowała się do leczenia chirurgicznego oszczędzającego pierś. Na podstawie oceny klinicznej odnotowano 55% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej letrozol w porównaniu z 36% obiektywnych odpowiedzi w grupie otrzymującej tamoksyfen (p<0,001). Wyniki te zostały potwierdzone w badaniu ultrasonograficznym (letrozol 35% w porównaniu z tamoksyfenem 25%, p=0,04) oraz w mammografii (letrozol 34% w porównaniu z tamoksyfenem 16%, p<0,001). Łącznie 45% pacjentek z grupy otrzymującej letrozol w porównaniu z 35% pacjentek z grupy otrzymującej tamoksyfen (p=0,02) zostało poddanych terapii oszczędzającej pierś. W okresie przedoperacyjnym trwającym 4 miesiące u 12% pacjentek leczonych letrozolem oraz u 17% pacjentek leczonych tamoksyfenem wystąpiła progresja choroby w ocenie klinicznej.

Leczenie pierwszego rzutu

Przeprowadzono jedno kontrolowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie kliniczne. Jego celem było porównanie letrozolu w dawce 2,5 mg z tamoksyfenem w dawce 20 mg w roli leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. U 907 badanych kobiet wykazano przewagę letrozolu nad tamoksyfenem w zakresie długości czasu do wystąpienia progresji choroby (kryterium pierwszorzędowe) i całkowitej obiektywnej odpowiedzi, czasu do niepowodzenia leczenia oraz korzyści klinicznej.

Wyniki przedstawiono w Tabeli 9.

Tabela 9. Wyniki czasu _ obserwacji o medianie wynoszącej 32 miesiące

Zmienna

Wskaźnik

Letrozol N=453

Tamoksyfen N=454

Czas do progresji choroby

Mediana

(95% CI dla mediany) Współczynnik ryzyka (ang. Hazard ratio, HR)

(95% CI dla HR) p

9,4 miesiąca (8,9; 11,6 miesiąca)

6,0 miesięcy (5,4; 6,3 miesiąca) 0,72

(0,62; 0,83) <0,0001

Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie (ang. Objective response rate - ORR)

CR+PR

(95% CI dla

wskaźnika)

Iloraz szans

(95% CI dla ilorazu

szans)

P

145 (32%) (28, 36%)

95 (21%)

(17, 25%) 1,78

(1,32; 2,40) 0,0002

Czas do progresji choroby był istotnie dłuższy, a wskaźnik odpowiedzi istotnie większy w grupie otrzymującej letrozol niezależnie od wcześniejszego stosowania przeciwestrogenowej terapii uzupełniającej. Czas do progresji był istotnie dłuższy w grupie otrzymującej letrozol, niezależnie od głównego miejsca lokalizacji choroby. Mediana czasu do progresji choroby wyniosła 12,1 miesiąca dla letrozolu i 6,4 miesiąca dla tamoksyfenu u pacjentek z chorobą ograniczoną do tkanek miękkich, natomiast u pacjentek z przerzutami do narządów miąższowych mediana wynosiła 8,3 miesiąca dla letrozolu i 4,6 miesiąca dla tamoksyfenu.

Plan badania pozwalał pacjentkom na zmianę leczenia lub jego zaprzestanie w momencie progresji choroby. Około 50% pacjentek przeszło do przeciwnej grupy badania, a zmiany leczenia były prawie całkowicie zakończone do 36. miesiąca. Mediana czasu do zmiany leczenia wyniosła 17 miesięcy (zmiana z letrozolu na tamoksyfen) i 13 miesięcy (zmiana z tamoksyfenu na letrozol).

Podawanie letrozolu w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi spowodowało, że mediana całkowitego okresu przeżycia wyniosła 34 miesiące w porównaniu z 30 miesiącami w przypadku stosowania tamoksyfenu (wartość p w logarytmicznym teście rang wyniosła 0,53; różnica była nieistotna). Brak korzyści ze stosowania letrozolu w odniesieniu do całkowitego okresu przeżycia można przypisać krzyżowemu modelowi badania.

Leczenie drugiego rzutu

Porównanie dwóch dawek letrozolu (0,5 mg i 2,5 mg) z octanem megestrolu i aminoglutetymidem było przedmiotem dwóch dobrze kontrolowanych badań klinicznych z udziałem kobiet w okresie pomenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi leczonych wcześniej antyestrogenami.

Czas do progresji choroby nie różnił się w sposób istotny między letrozolem w dawce 2,5 mg i octanem megestrolu (p=0,07). Statystycznie istotne różnice wskazujące na przewagę leczenia letrozolem w dawce 2,5 mg nad leczeniem octanem megestrolu stwierdzono w odniesieniu do wskaźnika całkowitej obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie (24% w stosunku do 16%, p=0,04) oraz okresu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,04). Nie stwierdzono istotnych różnic w całkowitej przeżywalności w obu badanych grupach (p=0,2).

W drugim badaniu wskaźnik odpowiedzi na leczenie nie wykazywał statystycznie istotnej różnicy między leczeniem letrozolem w dawce 2,5 mg a leczeniem aminoglutetymidem (p=0,06). Letrozol w dawce 2,5 mg wykazywał istotną statystycznie przewagę nad aminoglutetymidem w odniesieniu do czasu do wystąpienia progresji (p=0,008), czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p=0,003) i przeżywalności całkowitej (p=0,002).

Rak sutka u mężczyzn

Nie przeprowadzono badania dotyczącego stosowania letrozolu u mężczyzn z rakiem piersi.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (mediana bezwzględnej biodostępności: 99,9%). Pokarm nieznacznie zmniejsza szybkość wchłaniania (mediana Tmax. 1 godzina na czczo w porównaniu z 2 godzinami po posiłku; a średnia wartość Cmax. 129 ± 20,3 nmol/litr na czczo w porównaniu z 98,7 ± 18,6 nmol/litr po posiłku), ale stopień wchłaniania (AUC) pozostaje niezmieniony. Uznano, że niewielki wpływ posiłku na szybkość wchłaniania nie jest istotny z klinicznego punktu widzenia i dlatego letrozol może być przyjmowany niezależnie od czasu posiłku.

Dystrybucja

Letrozol wiąże się z białkami osocza krwi w około 60%, głównie z albuminami (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach stanowi około 80% stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla14C, około 82% radioaktywności w osoczu stanowił niezmieniony związek. Stąd ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity jest mała. Letrozol jest szybko i w szerokim zakresie rozprowadzany do tkanek. Jego pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 1,87 ± 0,47 l/kg mc.

Metabolizm

Przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieczynnego metabolitu karbinolu jest główną drogą eliminacji letrozolu (CLm=2,1 l/h), ale jest stosunkowo powolna w porównaniu z wątrobowym przepływem krwi (ok. 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450 są zdolne do przekształcania letrozolu w ten metabolit.

Powstawanie innych, mniej ważnych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie letrozolu z moczem i kałem odgrywają mniejszą rolę w ogólnej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla14C zdrowym ochotniczkom po menopauzie, 88,2 ± 7,6% radioaktywności zostało wykryte w moczu, a 3,8 ± 0,9% w kale. Co najmniej 75% radioaktywności obecnej w moczu zebranym w ciągu 216 godzin (84,7 ± 7,8% dawki) było w postaci pochodnej glukuronidowej metabolitu karbinolu, około 9% stanowiły dwa nieznane metabolity, a 6% letrozol w postaci niezmienionej.

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 dni. Po podawaniu 2,5 mg na dobę stan stacjonarny występuje w ciągu od 2 do 6 tygodni. Stężenia leku w osoczu w stanie stacjonarnym są około 7 razy większe niż stężenia mierzone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg, natomiast od 1,5 do 2 razy większe niż stężenia leku w stanie stacjonarnym przewidywane na podstawie stężeń mierzonych po podaniu pojedynczej dawki. Wskazuje to na nieznaczną nieliniowość farmakokinetyki letrozolu po podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Stężenia letrozolu w stanie stacjonarnym utrzymują się na stałym poziomie przez cały czas jego podawania, dlatego można wnioskować, że nie występuje kumulowanie się letrozolu.

Szczególne grupy pacjentek

Pacjentki w podeszłym wieku

Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę letrozolu.

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu obejmującym 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu czynności nerek (24-godzinny klirens kreatyniny 9-116 ml/min) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg.

Zaburzenia czynności wątroby

W podobnym badaniu obejmującym osoby o zróżnicowanym stopniu czynności wątroby średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Childa-Pugha) były o 37% większe niż u osób zdrowych, ale nadal w podobnym zakresie jak u osób bez zaburzeń czynności wątroby. W badaniu porównującym farmakokinetykę letrozolu po doustnym podaniu pojedynczej dawki ośmiu mężczyznom z marskością wątroby i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha) z podaniem letrozolu zdrowym ochotnikom (n=8) stwierdzono, że wartości AUC i Ti/2 zwiększyły się odpowiednio o 95% i 187%. Dlatego u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby letrozol powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i po indywidualnym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W różnych badaniach przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, jakie wykonano na standardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodów świadczących o ogólnoustrojowej lub specyficznie narządowej toksyczności.

W badaniu toksyczności ostrej na gryzoniach, którym podawano letrozol w dawkach do 2000 mg/kg mc., stwierdzono mały stopień toksyczności letrozolu. U psów letrozol podawany w dawkach 100 mg/kg mc. powodował wystąpienie objawów umiarkowanej toksyczności.

W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach i psach (trwających do 12 miesięcy) najważniejsze zaobserwowane działania mogą być przypisane właściwościom farmakologicznym związku. W przypadku obu gatunków wartość NOAEL (ang. No Adverse Effect Level - NOAEL) wynosiła 0,3 mg/kg mc.

Nie wykazano działania mutagennego letrozolu w badaniach prowadzonych w warunkach in vitro i in vivo.

W 104-tygodniowym badaniu działania rakotwórczego przeprowadzonym na szczurach nie stwierdzono nowotworów związanych z podawaniem letrozolu u samców. U samic szczurów po wszystkich zastosowanych dawkach letrozolu stwierdzono zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych nowotworów piersi.

Letrozol działał toksycznie na zarodek i płód u ciężarnych samic szczura i królika po doustnym podaniu dawek istotnych klinicznie. U samic szczura, których płody przeżyły, obserwowano zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu, w tym kopulastej głowy i zrośnięcia kręgów szyjnych i (lub) trzonów kręgów. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania wad rozwojowych u królików.

Nie wiadomo, czy był to pośredni skutek właściwości farmakologicznych (zahamowanie biosyntezy estrogenów), czy wynik bezpośredniego działania leku (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Obserwacje przedkliniczne ograniczały się do obserwacji, które były związane ze znanym działaniem farmakologicznym, gdyż na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach tylko te obserwacje miały znaczenie w odniesieniu do bezpieczeństwa stosowania u człowieka.

6. SZCZEGOŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza j ednowodna Skrobia kukurydziana Hypromeloza (typ 2910) Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

Hypromeloza 6 cp Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Makrogol 400 Talk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Bilster z folii PVC/PVDC/Aluminium, w pudełku tekturowym. Opakowania: 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 i 100 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Krka, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501, Novo mesto, Słowenia

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU /DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO


Charakterystyka produktu leczniczego Lortanda

Charakterystyka produktu leczniczego wygenerowana została automatycznie na podstawie informacji dostępnych w Rejestrze Produktów Leczniczych.


Interakcje Lortanda z innymi lekami

Ten lek zażywany jednocześnie z innymi lekami może mieć negatywny wpływ na twoje zdrowie.


Interakcje Lortanda z żywnością

Interakcje tego leku z żywnością mogą wpływać na ograniczenie skuteczności leczenia.

Poniżej znajduje się lista znanych nam interakcji tego leku z żywnością.

Interakcja istotna

Dotyczy leków
Lortanda

Cytrusy

Możliwy wzrost stężenia letrozolu we krwi, a tym samym ryzyka nasilenia jego działań niepożądanych


Grupy

  • Leki hormonalne stosowane w terapii przeciwnowotworowej

Dodatkowe informacje

Wybierz interesujące Cię informacje:

Informacje o kodach BLOZ oraz możliwości współpracy z BLOZ dostępne są pod adresem BLOZ.pharmind.pl.