Atorgamma interakcje ulotka tabletki powlekane 40 mg 30 tabl. | blister

Brak informacji o dostępności produktu

 

Atorgamma tabletki powlekane | 40 mg | 30 tabl. | blister


Dowiedz się więcej

Rodzaj: lek na receptę
Substancja czynna: Atorvastatinum
Podmiot odpowiedzialny: WORWAG PHARMA GMBH & CO.KG



Opis produktu Atorgamma

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Atorgamma, 10 mg, tabletki powlekane
Atorgamma, 20 mg, tabletki powlekane
Atorgamma, 40 mg, tabletki powlekane

(Atorvastatinum)

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny w postaci soli wapniowej.
Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny w postaci soli wapniowej.
Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny w postaci soli wapniowej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki powlekane.

10 mg: Białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane, o średnicy 7 mm.

20 mg: Białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane o średnicy 9 mm

40 mg: Białe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o wymiarach 8,2 x 17 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia

Produkt leczniczy Atorgamma stosowany jest jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia
podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u
pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z
hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji
Fredrickson'a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych
niefarmakologicznych metod leczenia.

Produkt leczniczy Atorgamma stosowany jest również w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i
cholesterolu-LDL u pacjentów dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako
terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy
taka terapia jest niedostępna.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których ryzyko pierwszego zdarzenia
sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych
czynników ryzyka (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Atorgamma pacjent powinien stosować standardową
dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktem leczniczym Atorgamma.

Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL przed rozpoczęciem
leczenia, założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać co 4
tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę.

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemią

U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu leczniczego Atorgamma raz na dobę.
Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj
w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Atorgamma wynosi 10 mg na dobę. Dawki należy
ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na
dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawać
atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1).

Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10
mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie
wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C), lub wtedy, gdy takie sposoby
leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/dobę. Aby
uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie
większych dawek leku.

Niewydolność nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 4.4).

Niewydolność wątroby

Produkt leczniczy Atorgamma należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz
punkt 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Atorgamma jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną
chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

Osoby w podeszłym wieku

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobne do
występujących w populacji ogólnej.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Stosowanie u dzieci powinno być prowadzone przez lekarzy specjalistów.

Doświadczenie w tej grupie wiekowej jest ograniczone do niewielkiej grupy pacjentów (w wieku 4-17 lat) z
ciężkimi dyslipidemiami, takimi jak homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Zalecana dawka
początkowa w tej populacji pacjentów to 10 mg atorwastatyny na dobę. Dawka może być zwiększona do 80
mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania
w tej grupie pacjentów nie zostały ocenione.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Atorgamma stosuje się doustnie. Dawkę dobową atorwastatyny należy przyjmować
jednorazowo. Może być przyjmowana niezależnie od pory dnia z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

Atorgamma jest przeciwwskazana u pacjentów:

- z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

- z czynną chorobą wątroby lub niewyj aśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w
surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy

- w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych
metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na wątrobę

Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania leku, należy wykonać okresowe
badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe
uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono
zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpienia zaburzeń. W
przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość
GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Atorgamma (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Atorgamma pacjentom
spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

Zapobieganie udarowi poprzez agresywne obniżenie stężenia cholesterolu (ang SPARCL - Stroke Prevention
by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

W dokonanej analizie post-hoc typów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca w
wywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przejściowy atak
niedokrwienny), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentów
leczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wzrost ryzyka był
szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadzie
wcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. W przypadku pacjentów z wcześniejszym udarem
niedokrwiennym lub udarem krwotocznym w wywiadzie stosunek ryzyka i korzyści dla stosowania
atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkach przed rozpoczęciem leczenia
należy wnikliwie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach
wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może
prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym
zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej CK (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią,
które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

Przed leczeniem:

Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki
predysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy
kreatynowej (CK) w następujących przypadkach:

- zaburzenia czynności nerek

- niedoczynność tarczycy

- choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym

- wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów

- choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu

- u osób w podeszłym wieku (70 lat lub starszych) konieczność wykonania takich badań powinna być
rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy

- w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt 4.5) oraz
specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2)

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się
także kontrolowanie objawów klinicznych.

Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należy
rozpoczynać leczenia.

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w
przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa
interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania, aktywność CK jest
istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu
potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia:

- Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów mięśni
lub osłabienia zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka.

- Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę należy oznaczyć aktywność CK.
Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), lek należy odstawić.

- Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to
wówczas nawet, gdy aktywność CK pozostaje < 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie leczenia.

- Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie
atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej.

- Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (> 10
razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się, wystąpienie rabdomiolizy.

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z lekami, które
mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub inhibitory
transportera (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, stiripentol, ketokonazol,
worykonazol, itrakonazol, posakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir,
atazanawir, indynawir, darunawir, itd.). Ryzyko miopatii może być również zwiększone podczas
jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, erytromycyny,
niacyny oraz ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (nie
wchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej.

W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należy
starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Jeśli pacjent otrzymuje produkty lecznicze
zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki początkowej
atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki
początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i kwasu fusydowego nie jest zalecane, dlatego należy rozważyć
czasowe przerwanie stosowania atorwastatyny w czasie podawania kwasu fusydowego (patrz punkt 4.5).

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn,
szczególnie podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, suchy
kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączkę). Jeśli u pacjenta
istnieje podejrzenie śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać terapię statynami.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Atorwastatyna jest metabolizowania przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transportera
białek np. transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych,
które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia
atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone
podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np.
pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższenia stężenia
atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, powinno się unikać
równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny,
klarytromycyny, delawirdyny, stiripentolu, ketokonazolu, worikonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu i
inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, etc.). W
przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktów leczniczych z
atorwastatyną, powinno się rozważyć użycie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny
oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz Tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil and flukonazol) mogą
podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii
zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostały
przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na
atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich
równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę.
Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się
odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych
inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po
dostosowaniu dawki inhibitora.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna,
ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu.
Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu
P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne
podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu
ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny
na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany, i w przypadku, gdy jednoczesne
stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta.

Inhibitory transportera białek

Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększać wpływ atorwastatyny na organizm

(patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na stężenie atorwastatyny w
hepatocytach nie jest znany. W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się
zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie pod względem skuteczności (patrz Tabela 1).

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane z wystąpieniem działań niepożądanych ze strony
mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania
pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku gdy jednoczesne stosowanie jest
konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz
kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony
mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone w trakcie jednoczesnego stosowania
ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni być właściwie
monitorowani.

Kolestypol

Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%) gdy kolestypol
był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i
kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek.

Kwas fusydowy

Nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kwasem fusydowym. Tak jak w przypadku
innych statyn, po wprowadzeniu produktów na rynek zgłaszano poważne problemy dotyczące mięśni, w
tym rabdomiolizę podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego. Mechanizm tej
interakcji jest nieznany. Pacjentów należy ściśle monitorować i może być wskazane tymczasowe
odstawienie atorwastatyny.

Wpływ atorwastatyny na inne leki stosowane jednocześnie

Digoksyna

Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie
digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie wzrosło. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni
być właściwie monitorowani.

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Atorgamma i doustnych środków antykoncepcyjnych
zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu.

Warfaryna

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię warfaryną jednoczesne
podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu
protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten
powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko
bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji ze środkami przeciwzakrzepowymi, czas
protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i
odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie
znaczącej zmianie. Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w
odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym kumarynę. Jeśli dawkowanie

atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować taką samą procedurę.
Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nie przyjmujących środków przeciwzakrzepowych nie jest
związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego.

Tabela 1: Wpływ równoczesnego stosowania produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

Równocześnie stosowany
produkt leczniczy i sposób
dawkowania

Atorwastatyna

Dawka (mg)

Zmiana w
AUC&

Zalecenia kliniczne*

Typranawir 500 mg dwa razy
na dobę/

Rytonawir 200 mg dwa razy
na dobę, 8 dni (14 do 21 dnia)

40 mg w dniu 1,
10 mg w dniu 20

t 9,4 -krotna

W przypadku, gdy jednoczesne
stosowanie z atorwastatyną jest
konieczne, nie przekraczać dawki 10
mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się
kliniczne monitorowanie pacjenta.

Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dobę,
stbilna dawka

10 mg na dobę
przez 28 dni

t 8,7 -krotna

Lopinawir 400 mg dwa razy
na dobę/

Rytonawir 100 mg dwa razy
na dobę, 14 dni

20 mg na dobę
przez 4 dni

t 5,9 -krotna

W przypadku, gdy jednoczesne
stosowanie z atorwastatyną jest
konieczne, zalecane są niższe dawki
podtrzymujące atorwastatyny. W
przypadku dawek atorwastatyny
przekraczających 20 mg, zaleca się
kliniczne monitorowanie pacjenta.

Klarytromycyna 500 mg dwa
razy na dobę, 9 dni

80 mg na dobę
przez 8 dni

t 4,4 -krotna

Sakwinawir 400 mg dwa razy
na dobę/

Rytonawir (300 mg dwa razy
na dobę od 5-7 dnia, dawka
zwiększona do 400 mg dwa
razy na dobę w dniu 8) dni 5-
18, 30 min po podaniu
atorwastatyny

40 mg na dobę
przez 4 dni

t 3,9 -krotna

W przypadku, gdy jednoczesne
stosowanie z atorwastatyną jest
konieczne zaleca się niższe dawki
podtrzymujące atorwastatyny. W
przypadku dawek atorwastatyny
przekraczających 40 mg, zaleca się
kliniczne monitorowanie pacjenta.

Darunawir 300 mg dwa razy
na dobę/

Rytonawir 100 mg dwa razy
na dobę, 9 dni

10 mg na dobę
przez 4 dni

t 3,3 -krotna

Itrakonazol 200 mg na dobę, 4
dni

40 mg w

pojedynczej

dawce

t 3,3 -krotna

Fosamprenawir 700 mg dwa
razy na dobę/

Rytonawir 100 mg dwa razy
na dobę, 14 dni

10 mg na dobę
przez 4 dni

t 2,5 -krotna

Fosamprenawir 1400 mg dwa
razy na dobę, 14 dni

10 mg na dobę
przez 4 dni

t 2,3 -krotna

Nelfinawir 1250 mg dwa razy
na dobę, 14 dni

10 mg na dobę
przez 28 dni

t 1,7 -
krotnaA

Brak specjalnych zaleceń

Sok grejpfrutowy, 240 ml na
dobę*

40 mg w

pojedynczej

dawce

t 37%

Jednoczesne spożywanie dużych ilości
soku grejpfrutowego z atorwastatyną
nie jest zalecane.

Diltiazem 240 mg na dobę, 28
dni

40 mg, w

pojedynczej

dawce

t 51%

Po rozpoczęciu leczenia lub po
zmianie dawkowania diltiazemu,
zalecany jest odpowiedni monitoring
kliniczny pacjenta.

Erytromycyna 500 mg, cztery
razy na dobę, 7 dni

10 mg, w

pojedynczej

dawce

t 33% A

Zalecana jest mniejsza dawka
maksymalna i monitorowanie
kliniczne pacjentów.

Amlodypina 10 mg, w

80 mg, w

t 18%

Brak specjalnych zaleceń

pojedynczej dawce

pojedynczej
dawce

  

Cymetydyna 300 mg cztery
razy na dobę, 2 tygodnie

10 mg raz na dobę
przez 4 tygodnie

j mniej niż

1% A

Brak specjalnych zaleceń

Zawiesina zobojętniająca
kwas zawierająca
wodorotlenek magnezu i
glinu, 30 ml, cztery razy na
dobę, 2 tygodnie

10 mg raz na dobę
przez 4 tygodnie

j 35%a

Brak specjalnych zaleceń

Efawirenz 600 mg raz na
dobę, 14 dni

10 mg przez 3 dni

j 41%

Brak specjalnych zaleceń

Ryfampicyna 600 mg raz na
dobę, 7 dni (w skojarzeniu)

40 mg w

pojedynczej

dawce

t 30%

Jeśli nie można uniknąć leczenia
skojarzonego, zalecane jest
jednoczesne stosowanie atorwastatyny
z ryfampicyną, z zastosowaniem
monitoringu klinicznego.

Ryfampicyna 600 mg raz na
dobę, 5 dni (rozdzielone
dawki)

40 mg w

pojedynczej

dawce

j 80%

Gemfibrozyl 600 mg dwa razy
na dobę, 7 dni

40 mg w

pojedynczej

dawce

t 35%

Zalecana jest mniejsza
początkowa dawka i
monitorowanie kliniczne
pacjentów.

Fenofibrat 160 mg raz na
dobę, 7 dni

40 mg w

pojedynczej

dawce

t 3%

Zalecana jest mniejsza
początkowa dawka i
monitorowanie kliniczne
pacjentów.

& Dane przedstawione w postaci x-krotnej zmiany obrazują prosty stosunek pomiędzy wartością uzyskaną w przypadku
leków podawanych równocześnie i wartością uzyskaną dla samej atorwastatyny (np. zmiana 1 -krotna = brak zmiany).
Dane podane w postaci procentowej (%) zmiany przedstawiają % różnice względem samej atorwastatyny (np. 0% =
brak zmiany).

# Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5.

* Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać osoczowe stężenia produktów
leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożywanie jednej 240 ml szklanki soku grejpfrutowego także
powodowało obniżenie AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego
(ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie AUC dla atorwastatyny oraz AUC składników aktywnych
(atorwastatyny i metabolitów).

A Ekwiwalent aktywności całkowitej atorwastatyny
Wzrost przedstawiony jest jako „t", spadek jako „j"

Tabela 2: Działanie atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych

Atorwastatyna i sposób
dawkowania

Produkt leczniczy podawany równocześnie

Produkt leczniczy/
Dawka (mg)

Zmiana AUC &

Zalecenia kliniczne

80 mg raz na dobę przez
10 dni

Digoksyna 0,25 mg raz
na dobę, 20 dni

t 15%

Pacjenci przyjmujący digoksynę
powinni być odpowiednio
monitorowani.

40 mg raz na dobę przez
22 dni

Doustne środki
antykoncepcyjne, raz na
dobę, 2 miesiące

- noretindron 1 mg

- etynyloestradiol 35 ^g

t 28%
t 19%

Brak specjalnych zaleceń

80 mg raz na dobę przez
15 dni

*Fenazon, 600 mg w
pojedynczej dawce

t 3%

Brak specjalnych zaleceń

& Dane podane w postaci procentowej (%) zmiany przedstawiają % różnice względem samej atorwastatyny (np. 0% =
brak zmiany).

*Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu wpływało w stopniu

niewielkim lub żadnym na klirens fenazonu.
Wzrost przedstawiono jako „t", spadek jako „j"

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne w trakcie trwania
leczenia (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Produkt leczniczy Atorgamma jest przeciwwskazany w trakcie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono
bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad
atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po
wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach
wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Leczenie kobiet ciężarnych atorwastatyną może zredukować u płodu poziom mewalonianu, który jest
prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykle zaprzestanie
stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno mieć niewielki
wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Dlatego też produkt leczniczy Atorgamma nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które
próbują zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego
Atorgamma powinno zostać przerwane na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie
jest w ciąży (patrz punkt 4.3.).

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężenia
atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na
możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące produkt leczniczy Atorgamma nie
powinny karmić niemowląt (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia
piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

W badaniach na zwierzętach, nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność samic i samców (patrz punkt
5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Atorgamma nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16066
pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 atorwastatyna vs.7311 placebo), 5,2% pacjentów w
grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placebo przerwało leczenie z
powodu działań niepożądanych.

Na podstawie danych z badań klinicznych i ekstensywnych badań post-marketingowych, wykazano
następuj ące działania niepożądane dla atorwastatyny.

Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą: Często (≥1/100 do
< 1/10); Niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100); Rzadko (≥1/10000 do < 1/1000); Bardzo rzadko (< 1/10000).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często: zapalenie nosogardzieli

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Rzadko: małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego
Często: reakcje alergiczne
Bardzo rzadko: anafilaksja

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: hiperglikemia

Niezbyt często: hipoglikemia, utrata wagi, anoreksja

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: koszmary nocne, bezsenność

Zaburzenia układu nerwowego
Często: ból głowy

Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica,, zaburzenia smaku, amnezja.
Rzadko: neuropatia obwodowa.

Zaburzenia oka

Niezbyt często: nieostre widzenie
Rzadko: zaburzenia widzenia

Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często: szumy uszne
Bardzo rzadko: utrata słuchu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często: ból gardła i krtani, krwawienie z nosa.

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.

Niezbyt często: wymioty, ból brzucha w dolnej i górnej części, odbijanie się, zapalenia trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często: zapalenie wątroby.
Rzadko: cholestaza.
Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: pokrzywka, wysypka skórna, świąd, łysienie

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół
Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców.
Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni.

Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, problemy dotyczące ścięgien czasami powikłane
zerwaniem ścięgna

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Bardzo rzadko: ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, uczucie
zmęczenia, gorączka.

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększone stężenie kinazy keratynowej we krwi.
Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wykazano zwiększone stężenia
transaminazy w osoczu u pacjentów przyjmujących atorwastatyną. Zmiany te były przeważnie łagodne,
przemijające i niewymagające przerwania terapii. Klinicznie istotne zwiększenie (> 3 razy ponad normę)
stężenia transaminaz w osoczu występowało u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Zmiany te
były zależne od dawki i całkowicie odwracalne u wszystkich pacjentów.

W badaniach klinicznych zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 krotnie
przekraczające GGN) zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Wyniki te są
podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA.
Zwiększenie aktywności CK o ponad 10 razy powyżej GGN wystąpiło u 0,4% pacjentów
otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4).

Obserwowano następujące działania niepożądane w czasie stosowania niektórych statyn:

• Zaburzenia seksualne.

• Depresja.

• W pojedynczych przypadkach występowała śródmiąższowa choroba płuc, szczególnie w trakcie terapii
długotrwałej (patrz punkt 4.4).

4.9 Przedawkowanie

Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Atorgamma. W
przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność zastosować
środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazy
kreatynowej (CK) w surowicy. Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny,
gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA,
Kod ATC: C10AA05.

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA - enzymu
ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-
metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W
wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w VLDL (lipoproteiny bardzo niskiej gęstości) i
przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL),
są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL
(receptorów LDL).

Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie
reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia
liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów nasilając w ten sposób wychwyt i
katabolizm LDL.

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi do
nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmian
jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza poziom cholesterolu-LDL u
pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie
zmniejszające stężenie lipidów we krwi.

W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniej sza stężenie
całkowitego cholesterolu (30-46%), cholesterolu-LDL (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i
triglicerydów (14-33%), jak również powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia cholesterolu-HDL i
apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną
hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami
mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu-LDL i apolipoproteiny B
zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury
„compassionate use", z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z
których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych
89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę
podawano w dawkach do 80 mg/dobę.

Miażdżyca

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosiis with Aggressive Lipid-Lowering Study), wpływ
intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym
leczeniem hipolipemizujacym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano za
pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów z choroba wieńcową podczas
angiografii. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem
podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502
pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy.

Mediana procentowej zmiany całkowitej obj ętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości
wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i
2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skuteczność atorwastatyny porównano do
skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie
analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jak
konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon
wieńcowy).

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej
średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ±28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30
mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną - z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l
(150 ±26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl ) (p< 0,0001).
Atorwastatyna powodowała tez znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o
34,1% (prawastatyna o 18,4%, p< 0,0001), średniego stężenia TG 0 20% (prawastatyna o 6,8%, p< 0,0009) i
średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawstatyna 0 22,0%, p< 0,0001). Stosowanie atorwastatyny
prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po parwastatynie o 5,6%, wartość p
nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia
CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<
0,0001).

Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki.
Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.

W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne
krążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem
pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane.

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów
(atorwastatyna n=1538; placebo n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez
załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i
prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę wydłużało czas do
osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się zgon bez względu na przyczynę,
zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją
lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca
hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej
przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z
cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych
punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie - placebo:22,2%,
atorwastatyna: 22,4%).

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w
punkcie 4.8.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i nie zakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w
randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby ASCOTT-
LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu uczestniczyli
pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia
sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym < 6,5
mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych
czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥ 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni
wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC: HDL-C > 6,
chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste
zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko
pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano na wysokie.

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym na amlodypinie, albo na atenololu)
i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się
następująco:

Zdarzenie

Redukcja
względnego
ryzyka

Liczba zdarzeń
(atorwastatyna vs
placebo)

Redukcja
bezwzględnego
ryzyka1

Wartość p

Zakończona zgonem choroba
wieńcowa i zawał mięśnia
sercowego niezakończony zgonem

36%

100 vs 154

1,1%

0,0005

Zdarzenie sercowo-naczyniowe i
zabiegi rewaskularyzacji łącznie

20%

389 vs 483

1,9%

0,0008

Zdarzenia wieńcowe łącznie

29%

178 vs 247

1,4%

0,0006

W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym,
którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 lata.

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie ulegały znamiennemu
zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo,
p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie
placebo, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet)
stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, ale nie u kobiet - prawdopodobnie ze względu
na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Chociaż śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn
sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (38 vs 30 oraz 17 vs 12) różnice nie były
statystycznie znamienne. Stwierdzono natomiast znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego
leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem
choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległo bowiem znamiennej redukcji
w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p=
0,00008), czego nie obserwowano w przypadku pacjentów leczonych atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17),
p=0,287).

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-
naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które
było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym w
warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym
wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym < 4,14 mmol/l
(< 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym < 6,78 mmol/l (< 600 mg/dl). U wszystkich pacjentów
stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne
palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) przez okres
obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się
następująco:

Zdarzenie

Redukcja
względnego
ryzyka (%)

Liczba zdarzeń
(atorwastatyna
vs placebo)

Redukcja
bezwzględnego
ryzyka1 (%)

Wartość
p

Duże zdarzenie sercowo-naczyniowe
(zakończony lub niezakończony zgonem
ostry zawał mięśnia sercowego, niemy
zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu
ostrej postaci choroby wieńcowej,
niestabilna dławica piersiowa, CABG,
PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu)

37%

83 vs 127

3,2%

0,0010

Zawał mięśnia sercowego (zakończony
lub nie zakończony zgonem ostry zawał
mięśnia sercowego, niemy zawal mięśnia
sercowego)

42%

38 vs 64

1,9%

0,0070

Udary mózgu (zakończone i
niezakończone zgonem)

48%

21 vs 39

1,3%

0,0163

W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym,
którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe, PTCA = przezskórna angioplastyka wieńcowa.

Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyj ściowego
stężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgony w
grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).

Ponowny udar mózgu

W badaniu Stroke Prevention by Aggressivce Reduction In Cholesterol Levels (SPARCL) oceniano wpływ
podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731
pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu
ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. Pacjenci byli w 60% płci
męskiej, wieku 21- 92 lata (średni wiek 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl
(3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i
129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia podstawowego
punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85%; 95% CI, 0,72-1,00;
p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w
porównaniu do placebo. Umieralność ogólna wynosiła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w
porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo.

Analiza post-hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadzi do zmniejszenia
częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) i do
zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02)
w porównaniu do placebo.

- Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w
momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie
otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne
ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej
placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

- Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym
w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyna wobec 4/701 w grupie
otrzymującej placebo; HR 4,99%; 95% CI, 1,71-14,61), jednak równocześnie u osób tych obserwowano
obniżenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w
grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Możliwe, że u pacjentów z przebytym
udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę, stwierdza się zwiększenie
ryzyka udaru „netto".

W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6% (7/45) w
populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupie pacjentów z
przebytym udarem lakunarnym umieralność ogólna wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyna
wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (Cmax) w
czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki
atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi
95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu. Całkowita biodostępność
atorwastatyny wynosi około 12%, a dostępność ogólnoustrojowa aktywnego inhibitora reduktazy HMG-CoA
wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu leku przez komórki błony
śluzowej żołądka i jelit i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza ≥
98%.

Biotransformacj a

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do orto- i para-hydroksylowanych
pochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od innych szlaków, produkty te są dalej
metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez
orto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważne z tym obserwowanym w przypadku
atorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącej aktywności hamującej reduktazę HMG-
CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.

Wydalanie

Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią.
Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania
atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-
CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku: stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u
zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów
było porównywalne w obu grupach.

Dzieci: nie ma danych farmakokinetycznych.

Płeć: stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmax jest
około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie
miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie na stężenie
lipidów u kobiet i mężczyzn.

Niewydolność nerek: niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów
w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

Niewydolność wątroby: stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie
zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym
uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizm: wychwyt wątrobowy wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA włączając
atorwastatynę obejmuje transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzyko
zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka rabdomiolizy (patrz
punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c. 521CC) jest związany z 2,4-krotnie
większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób bez tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich
pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez
wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1
badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże w
przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy
zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków
wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic.

Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać
na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie
była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i
królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowania u ciężarnych samic
wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz obniżoną
przeżywalność poporodową. U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Osoczowe

stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna
lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:
Mannitol

Celuloza mikrokrystaliczna
Wapnia węglan
Powidon K-30
Kroskarmeloza sodowa
Sodu laurylosiarczan
Krzemionka koloidalna bezwodna
Magnezu stearynian

Otoczka:
Hypromeloza
Tytanu dwutlenek
Makrogol 6000
Talk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister (OPA-Al-PVC/Al): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 200, 500 tabletek powlekanych
Pojemnik (HDPE) z korkiem (LDPE): 10, 20, 30, 50, 100, 200 tabletek powlekanych

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU

Worwag Pharma GmbH & Co. KG
Calwer Str. 7
71034 Boblingen

Niemcy

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie numer: 16949; 16950; 16951

DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU /
DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

15.06.2010

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI
PRODUKTU LECZNICZEGO
11.07.2011


Interakcje Atorgamma z innymi lekami

Ten lek zażywany jednocześnie z innymi lekami może mieć negatywny wpływ na twoje zdrowie.


Interakcje Atorgamma z żywnością

Interakcje tego leku z żywnością mogą wpływać na ograniczenie skuteczności leczenia.

Poniżej znajduje się lista znanych nam interakcji tego leku z żywnością.

Interakcja bardzo istotna

Dotyczy leków
Atorgamma

Cytrusy

Flawonoidy (naryngenina) i furanokumaryny (6,7,-dihydroksybergamotyna) zawarte w soku grejpfrutowym hamują aktywność izoenzymu CYP3A4 odpowiedzialnego za metabolizm atorwastatyny. Może to spowodować wzrost stężenia tego leku we krwi, a tym samym ryzyka działań niepożądanych. W czasie przyjmowania leku należy ograniczyć spożycie grejpfrutów i soku grejpfrutowego oraz nie popijać nim leków.

Interakcja bardzo istotna

Dotyczy leków
Atorgamma

Alkohol

Należy zachować ostrożność podczas podawania atorwastatyny pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu, zwłaszcza z towarzyszącym upośledzeniem funkcji wątroby. Alkohol łącznie z substancją czynną zawartą w leku zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby.


Grupy

  • Leki zmniejszające stężenie lipidów

Dodatkowe informacje

Wybierz interesujące Cię informacje:

Informacje o kodach BLOZ oraz możliwości współpracy z BLOZ dostępne są pod adresem BLOZ.pharmind.pl.