Extavia proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań | 250 mcg/ml | 5 fiol. | +5 amp.-strz.rozp.a 1,2ml-luer cone

Produkt leczniczy Extavia zawiera 300 mikrogramów (9,6 miliona j.m.) rekombinowanego interferonu beta-1b w fiolce*.

Po rekonstytucji każdy 1 ml zawiera 250 mikrogramów (8,0 milionów j.m.) rekombinowanego interferonu beta-1b.

*wytwarzany techniką inżynierii genetycznej ze szczepu Escherichia coli .

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

-   Nadwrażliwość na naturalny lub rekombinowany interferon beta, ludzką albuminę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

-   Rozpoczęcie leczenia u pacjentki w ciąży (patrz punkt 4.6).

-   Pacjenci z ciężką depresją i (lub) myślami samobójczymi (patrz punkty 4.4 i punkt 4.8).  Pacjenci z niewyrównaną chorobą wątroby (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8).

Na początku leczenia często występują działania niepożądane, które zazwyczaj przemijają. Najczęściej obserwowano zespół objawów grypopodobnych (gorączka, dreszcze, bóle stawów, złe samopoczucie, pocenie się, ból głowy, bóle mięśniowe) wynikających głównie z działania farmakologicznego produktu leczniczego. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały często po podaniu produktu leczniczego Extavia. Zaczerwienie, obrzęk, przebarwienie, stan zapalny, ból, nadwrażliwość, martwica i reakcje nieswoiste wiązały się w istotnym stopniu z leczeniem produktem leczniczym Extavia w dawce 250 mikrogramów (8,0 milionów j.m.).

Na początku leczenia zaleca się zwykle stopniowe zwiększanie dawki w celu poprawy tolerancji produktu leczniczego Extavia (patrz punkt 4.2). Częstość występowania objawów grypopodobnych można także zmniejszyć przez podanie niesteroidowych przeciwzapalnych produktów leczniczych. Częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia można zmniejszyć przez zastosowanie automatycznego wstrzykiwacza.

W poniższych tabelach do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiedni termin MedDRA.

Poniżej wymieniono zdarzenia niepożądane zebrane z raportów z badań klinicznych (Tabela 1, zdarzenia niepożądane oraz odchylenia w badaniach laboratoryjnych) i badań po wprowadzeniu do obrotu [Tabela 2, częstość występowania - jeśli znana – na podstawie zbiorczych danych z badań klinicznych (bardzo często  1/10, często  1/100 do < 1/10, niezbyt często  1/1 000 do < 1/100, rzadko

 1/10 000 do < 1/1 000, bardzo rzadko  1/10 000)] Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Extavia w leczeniu stwardnienia rozsianego dotyczy ograniczonej liczby pacjentów, a więc działania niepożądane występujące bardzo rzadko mogły nie zostać zaobserwowane.

Tabela 1 Zdarzenia niepożądane i odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych o częstości

występowania  10% i odpowiadający im odsetek po stosowaniu placebo; działania niepożądane znacząco związane z leczeniem  10% oparte na raportach z badań klinicznych

Tabela 2 Działania niepożądane produktu leczniczego zgłoszone w okresie po wprowadzeniu do obrotu (częstości – jeśli znane – wyznaczono na podstawie zbiorczych danych z badania klinicznego n=1 093)

Leczenie produktem leczniczym Extavia należy rozpocząć pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Dawkowanie

Dorośli i młodzież w wieku 12-17 lat

Zalecaną dawką produktu leczniczego Extavia jest 250 mikrogramów (8,0 milionów j.m.), tj. 1 ml przygotowanego roztworu (patrz punkt 6.6), którą podaje się podskórnie co drugi dzień.

Na początku leczenia zaleca się zwykle stopniowe zwiększanie dawki.

Dawkowanie należy rozpocząć od podawania 62,5 mikrogramów (0,25 ml) podskórnie co drugi dzień, powoli zwiększając dawkę do 250 mikrogramów (1,0 ml) co drugi dzień (patrz Tabela A). Okres zwiększania dawki można odpowiednio dostosować w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek istotnego działania niepożądanego. W celu uzyskania właściwej skuteczności należy osiągnąć dawkę 250 mikrogramów (1,0 ml) podawaną co drugi dzień.

Tabela A: Schemat zwiększania dawki*

*Okres zwiększania dawki można odpowiednio dostosować w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek istotnego działania niepożądanego.

Nie ustalono w pełni optymalnej dawki leku.

Dotychczas nie wiadomo, jak długo należy prowadzić leczenie. Dostępne są dane obserwacyjne uzyskane w kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących maksymalnie 5 lat leczenia u pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego oraz obejmujących do 3 lat leczenia u pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego. W przypadku postaci ustępująco-nawracającej wykazano skuteczność leczenia przez okres pierwszych 2 lat. Dane dostępne dla pozostałych 3 lat są zgodne z ustaloną skutecznością leczenia produktem leczniczym Extavia dla całego okresu.

W grupie pacjentów z pojedynczym epizodem klinicznym sugerującym stwardnienie rozsiane skuteczność została wykazana w okresie trzech lat.

Nie zaleca się leczenia pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, u których w ciągu ostatnich 2 lat wystąpiły mniej niż 2 rzuty choroby lub pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego, u których w ciągu ostatnich 2 lat nie wystąpiło czynne stadium choroby.

Gdy pacjent nie reaguje na leczenie, np. w ciągu 6 miesięcy zwiększy się stopień niesprawności oceniany w Rozszerzonej Skali Niewydolności Ruchowej (ang. Expanded Disability Status Scale - EDSS) lub, mimo stosowania produktu leczniczego Extavia, pacjent będzie wymagał co najmniej 3 cykli leczenia hormonem adrenokortykotropowym (ang. adrenocorticotropic hormone - ACTH) lub kortykosteroidami w ciągu 1 roku, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Extavia.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych ani badań farmakokinetyki u dzieci i młodzieży. Jednakże ograniczone dane z literatury sugerują, że profil bezpieczeństwa u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat otrzymujących produkt leczniczy Extavia w dawce 8,0 milionów j.m. podskórnie co drugi dzień jest podobny do obserwowanego u dorosłych. Brak dostępnych danych na temat stosowania produktu leczniczego Extavia u dzieci w wieku poniżej 12 lat i z tego względu w tej populacji nie należy podawać produktu leczniczego Extavia.

Sposób podawania

Zrekonstytuowany roztwór należy podawać domięśniowo co drugi dzień.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Zaburzenia układu immunologicznego

Podawanie cytokin pacjentom z istniejącą wcześniej gammapatią monoklonalną związane było z rozwojem zespołu przeciekania włośniczkowego z objawami wstrząsopodobnymi i zgonem.

Zaburzenia żołądka i jelit

W czasie stosowania produktu leczniczego Extavia obserwowano przypadki zapalenia trzustki, często związane ze zwiększonym stężeniem triglicerydów we krwi.

Zaburzenia układu nerwowego

Produkt leczniczy Extavia należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występowały lub występują obecnie zaburzenia depresyjne, szczególnie u tych, u których występowały wcześniej myśli samobójcze (patrz punkt 4.3). Wiadomo o częstszym występowaniu depresji i myśli samobójczych w grupie osób cierpiących na stwardnienie rozsiane i w powiązaniu ze stosowaniem interferonu. Pacjenci, którzy będą leczeni produktem leczniczym Extavia powinni zostać pouczeni, by natychmiast powiadomić lekarza przepisującego produkt o wystąpieniu jakichkolwiek objawów depresji i (lub) myśli samobójczych. Pacjenci wykazujący zaburzenia depresyjne powinni być dokładnie obserwowani podczas leczenia produktem leczniczym Extavia i właściwie leczeni. Należy rozważyć konieczność odstawienia leku (patrz również punkty 4.3 i 4.8).

Produkt leczniczy Extavia należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występowały drgawki oraz u pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi, a w szczególności u pacjentów z niedostateczną kontrolą napadów mimo leczenia przeciwdrgawkowego (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Produkt leczniczy zawiera albuminę ludzką, co stwarza potencjalne ryzyko przeniesienia chorób wirusowych. Nie można wykluczyć ryzyka przeniesienia choroby Creutzfeldta-Jakoba (CJD).

Badania laboratoryjne

Zaleca się przeprowadzać regularne testy czynności tarczycy u pacjentów z przebytymi zaburzeniami czynności tarczycy lub z aktualnych wskazań klinicznych.

Oprócz badań laboratoryjnych wymaganych standardowo do monitorowania pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Extavia i regularnie w czasie trwania leczenia, a następnie okresowo po ustąpieniu objawów klinicznych, zaleca się wykonanie badania morfologii krwi z rozmazem krwinek białych i liczbą płytek oraz badań chemicznych krwi, obejmujących testy czynnościowe wątroby (np. aminotransferaza glutaminowoszczawiowooctowa w surowicy (AspAT), aminotransferaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy (AlAT) i gamma-glutamylotransferaza).

Pacjenci z niedokrwistością, trombocytopenią lub leukopenią (izolowaną lub w różnych skojarzeniach) mogą wymagać bardziej intensywnego monitorowania morfologii krwi z rozmazem i liczbą płytek. Pacjenci z neutropenią powinni być dokładnie obserwowani w związku z możliwością wystąpienia gorączki i rozwoju zakażenia. Obserwowano trombocytopenię ze znacznym zmniejszeniem liczby płytek krwi.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, w większości przypadków łagodne i przejściowe, obserwowano często w trakcie badań klinicznych, u pacjentów leczonych produktem leczniczym Extavia. Tak jak w przypadku innych beta interferonów, u pacjentów stosujących produkt leczniczy Extavia donoszono o przypadkach ciężkiego uszkodzenia wątroby, włączając w to niewydolność wątroby. Najcięższe zdarzenia często występowały u pacjentów narażonych na działanie innych produktów leczniczych lub substancji, o których wiadomo, że związane są z hepatotoksycznością lub w obecności współistniejących chorób (np. nowotwory złośliwe z przerzutami, ciężkie zakażenie i posocznica, nadużywanie alkoholu).

Należy monitorować pacjentów pod względem objawów uszkodzenia wątroby. W przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy, leczenie należy ściśle kontrolować. Należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego Extavia w razie znaczącego zwiększenia aktywności aminotransferaz lub, gdy zwiększona aktywność aminotransferaz jest związana z klinicznymi objawami takimi jak żółtaczka. Gdy brak klinicznych objawów uszkodzenia wątroby i po normalizacji aktywności enzymów wątrobowych, można rozpatrzyć ponowne rozpoczęcie leczenia, przy stałej obserwacji czynności wątroby.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Podczas podawania interferonu beta pacjentom z ciężką niewydolnością nerek należy zachować ostrożność i rozważyć ścisłe monitorowanie pacjentów.

Zaburzenia serca

Produkt leczniczy Extavia należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których wystąpiły wcześniej zaburzenia serca. Pacjenci z istniejącą wcześniej poważną chorobą serca, taką jak zastoinowa niewydolność serca, choroba wieńcowa lub zaburzenia rytmu serca powinni być monitorowani pod kątem pogorszenia się choroby serca, zwłaszcza na początku leczenia produktem leczniczym Extavia.

Chociaż bezpośrednie działania toksyczne produktu leczniczego Extavia na serce nie są znane, dla pacjentów z poważną chorobą serca niekorzystne mogą okazać się objawy grypopodobne związane z podaniem interferonów beta. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu bardzo rzadko donoszono o czasowym pogorszeniu choroby serca związanym z rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Extavia u pacjentów z wcześniejszą poważną chorobą serca.

Opisywano przypadki kardiomiopatii. Jeżeli między wystąpieniem kardiomiopatii a stosowaniem produktu leczniczego Extavia zostanie ustalony związek przyczynowy, należy przerwać leczenie.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Może dojść do ostrych reakcji nadwrażliwości (ciężkie reakcje, takie jak skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny i pokrzywka). Jeżeli reakcje te są ciężkie, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Extavia i podjąć odpowiednie leczenie.

W miejscu wstrzykiwania leku u pacjentów, u których stosuje się produkt leczniczy Extavia, obserwowano martwicę (patrz punkt 4.8). Martwica może być rozległa i może dotyczyć zarówno powięzi mięśniowej, jak i tkanki tłuszczowej, a w rezultacie może doprowadzić do powstania blizny. W niektórych przypadkach konieczne jest chirurgiczne opracowanie rany lub, rzadziej, przeszczep skóry, a proces gojenia może trwać do 6 miesięcy.

W przypadku wystąpienia u pacjenta przerwania ciągłości skóry, które może być związane z obrzękiem lub drenażem płynu z miejsca wstrzyknięcia leku, należy pouczyć pacjenta, aby skontaktował się ze swoim lekarzem przed kontynuowaniem wstrzykiwania produktu leczniczego Extavia.

Jeżeli powstaną zmiany wieloogniskowe, produkt leczniczy Extavia należy odstawić do momentu całkowitego wyleczenia zmian skórnych. Pacjenci z pojedynczymi zmianami mogą kontynuować leczenie produktem leczniczym Extavia, jeżeli martwica nie jest rozległa, gdyż u niektórych pacjentów występowało wygojenie martwicy w miejscu wstrzyknięcia podczas leczenia produktem leczniczym Extavia.

Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia martwicy w miejscu wstrzyknięcia, należy poinstruować pacjenta, że powinien:

 stosować zasady aseptyki podczas wstrzykiwania leku,  zmieniać miejsca wstrzyknięć każdej dawki produktu.

Częstość reakcji w miejscu wstrzyknięcia można zmniejszyć przez zastosowanie automatycznego wstrzykiwacza. W badaniu osiowym pacjentów z pojedynczym zdarzeniem klinicznym sugerującym stwardnienie rozsiane automatyczny wstrzykiwacz był stosowany przez większość pacjentów. Reakcje w miejscu podania i martwica występowały w tym badaniu rzadziej niż w innych badaniach osiowych.

Należy okresowo kontrolować prawidłowość wykonywania samodzielnych wstrzyknięć przez pacjenta, zwłaszcza jeśli występują reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

Immunogenność

Podobnie, jak w przypadku wszystkich leków zawierających białko, w przypadku tego produktu istnieje ryzyko immunogenności. W kontrolowanych badaniach klinicznych próbki surowicy pobierano co 3 miesiące, w celu monitorowania powstawania przeciwciał przeciwko produktowi leczniczemu Extavia.

W różnych kontrolowanych badaniach klinicznych potwierdzono obecność przeciwciał neutralizujących interferon beta-1b w surowicy w co najmniej 2 kolejnych testach u 23% do 41% pacjentów; od 43% do 55% spośród nich całkowicie utraciło aktywność neutralizacyjną (na podstawie ujemnych wyników 2 kolejnych testów) w trakcie dalszych obserwacji w poszczególnych badaniach.

Rozwój aktywności neutralizacyjnej wiąże się ze zmniejszeniem skuteczności klinicznej produktu tylko w odniesieniu do aktywności rzutowej choroby. Niektóre analizy sugerują, że tego rodzaju efekt może być bardziej wyraźny u pacjentów z większym mianem przeciwciał.

W badaniu obejmującym pacjentów z pojedynczym epizodem klinicznym sugerującym stwardnienie rozsiane, aktywność neutralizacyjną mierzoną co 6 miesięcy stwierdzono co najmniej raz u 32% (89) pacjentów otrzymujących natychmiastowe leczenie produktem Extavia; z tej grupy 60% (53) powróciło do stanu negatywnego na podstawie ostatniej oceny uzyskanej w ciągu 5 lat. W tym czasie rozwój aktywności neutralizacyjnej wiązał się ze znaczącym zwiększeniem nowych aktywnych zmian ogniskowych oraz objętości ognisk T2 obrazowanych w rezonansie magnetycznym. Nie wydaje się to jednak związane ze zmniejszeniem skuteczności klinicznej [określonej czasem do wystąpienia jawnego klinicznie stwardnienia rozsianego (CDMS, ang. clinically definite multiple sclerosis ), czasem do wystąpienia potwierdzonej progresji w skali EDSS oraz aktywnością rzutową choroby].

Nie stwierdzono nowych działań niepożądanych związanych z rozwojem aktywności neutralizacyjnej.

W badaniach w warunkach in vitro wykazano, że produkt leczniczy Extavia reaguje w reakcji krzyżowej z naturalnym interferonem beta. Badań tych nie prowadzono w warunkach in vivo i ich znaczenie kliniczne nie jest potwierdzone.

Istnieją rzadkie i nieprzekonywujące dane dotyczące pacjentów, u których rozwinęła się aktywność neutralizacyjna i którzy zakończyli leczenie produktem leczniczym Extavia.

Decyzję o kontynuacji lub o przerwaniu leczenia należy podejmować raczej w oparciu o kliniczny obraz choroby niż o stan aktywności neutralizacyjnej.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcyjne.

Ciąża

Informacje dotyczące stosowania produktu leczniczego Extavia w ciąży są ograniczone. Dostępne dane wskazują, że może istnieć zwiększone ryzyko samoistnego poronienia. Rozpoczęcie leczenia w ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę lub planuje ciążę podczas stosowania produktu leczniczego Extavia, powinna zostać powiadomiona o ewentualnym ryzyku i należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 5.3). U pacjentek z częstymi rzutami choroby przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć ryzyko ciężkiego rzutu choroby w razie przerwania leczenia produktem leczniczym Extavia z powodu ciąży, wobec możliwego zwiększonego ryzyka samoistnego poronienia.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy interferon beta-1b przenika do mleka ludzkiego. Jednakże, biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionego dziecka, lekarz powinien podjąć decyzję czy zaprzestać karmienia piersią, czy leczenia produktem leczniczym Extavia.

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).