Moderiba (Vilarib) tabletki powlekane | 600 mg | 56 tabl.

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg rybawiryny (Ribavirinum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 15 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg rybawiryny (Ribavirinum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 30 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg rybawiryny (Ribavirinum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 45 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Patrz także przeciwwskazania dotyczące stosowania peginterferonu alfa-2a i interferonu alfa-2a we właściwej dla każdego z tych leków Charakterystyce Produktu Leczniczego.

- Nadwrażliwość na rybawirynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

- Okres ciąży (patrz punkt 4.4). Nie należy rozpoczynać stosowania rybawiryny u kobiet przed uzyskaniem negatywnego wyniku próby ciążowej.

- Okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

- Rozpoznana uprzednio ciężka choroba serca, w tym niestabilna lub niedostatecznie kontrolowana choroba serca w okresie 6 miesięcy poprzedzających leczenie.

- Ciężka niewydolność lub niewyrównana marskość wątroby.

- Hemoglobinopatie (np. talasemia, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa).

- Rozpoczęcie leczenia peginterferonem alfa-2a jest przeciwwskazane u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV i marskością wątroby lub zmianami > = stopnia 6 w skali Child-Pugh, chyba że zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej zostało spowodowane wyłącznie przez takie leki, jak atazanawir i indynawir.

Patrz także informacje dotyczące działań niepożądanych peginterferonu alfa-2a lub interferonu alfa-2a.

Działania niepożądane notowane u pacjentów otrzymujących rybawirynę w skojarzeniu z interferonem alfa-2a są takie same jak zgłaszane podczas leczenia rybawiryną i peginterferonem alfa-2a.

Częstość działań niepożądanych przedstawiono według zmniejszającego się stopnia ciężkości.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane, występujące podczas leczenia skojarzonego rybawiryną i peginterferonem alfa-2a w dawce 180 mcg miały nasilenie małe do średniego. Większość z nich udawało się opanować bez konieczności przerwania terapii.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C u pacjentów nieodpowiadających na uprzednie leczenie

Profil bezpieczeństwa stosowania rybawiryny w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a u pacjentów nieodpowiadających na wcześniejsze leczenie był zasadniczo podobny do profilu u pacjentów wcześniej nieleczonych. Trwające 48 lub 72 tygodni badanie kliniczne, przeprowadzono z udziałem pacjentów nieodpowiadających na wcześniejsze leczenie pegylowanym interferonem alfa-2b z rybawiryną. Przerwano leczenie z powodu działań niepożądanych lub nieprawidłowości stwierdzanych w badaniach diagnostycznych w czasie stosowania peginterferonu alfa-2a i rybawiryny odpowiednio u 6% i 7% pacjentów leczonych przez 48 tygodni oraz u 12% i 13% pacjentów leczonych 72 tygodnie. Podobnie, u pacjentów z marskością lub w stadium przed marskością, częściej przerywano stosowanie peginterferonu alfa-2a i rybawiryny podczas leczenia trwającego 72 tygodnie (13% i 15%) niż podczas leczenia trwającego 48 tygodni (6% i 6%). Do badania tego nie rekrutowano pacjentów, którzy przerwali uprzednią terapię pegylowanym interferonem alfa-2b z rybawiryną z powodu toksycznego wpływu na układ krwiotwórczy.

W innym badaniu klinicznym, pacjenci z niepowodzeniem po uprzedniej terapii, z zaawansowanym włóknieniem lub marskością (wskaźnik Ishaka od 3 do 6) i początkową liczbą płytek wynoszącą 50 000/mm3, byli leczeni przez 48 tygodni. Nieprawidłowości stwierdzane w badaniach diagnostycznych dotyczące układu krwiotwórczego podczas pierwszych 20 tygodni badania, obejmowały niedokrwistość (u 26% pacjentów stężenie hemoglobiny < 10 g/dl), neutropenię (u 30% ANC < 750/mm3), małopłytkowość (u 13% liczba płytek < 50 000/mm3) (patrz punkt 4.4).

Przewlekle wirusowe zapalenie wątroby typu C i zespół nabytego niedoboru odporności

U pacjentów z współistniejącym zakażeniem HIV-HCV, profil kliniczny działań niepożądanych zgłoszony dla peginterferonu alfa-2a stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną był podobny do obserwowanego u pacjentów zakażonych tylko HCV. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV otrzymujących leczenie skojarzone rybawiryną i peginterferonem alfa-2a zgłaszano następujące działania niepożądane występujące z częstością > = 1% do < = 2%: zwiększenie stężenia kwasu mlekowego (kwasica mleczanowa), grypa, zapalenie płuc, chwiejność emocjonalna, apatia, szumy uszne, ból krtaniowo-gardłowy, zapalenie czerwieni wargowej, nabyta lipodystrofia i chromaturia. Leczenie peginterferonem alfa-2a było związane ze zmniejszeniem całkowitej liczby limfocytów CD4+ w okresie pierwszych 4 tygodni bez zmniej szenia odsetka procentowego limfocytów CD4+. Zmniejszenie liczby limfocytów CD4+ było odwracalne po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu terapii. Stosowanie peginterferonu alfa-2a nie miało ujemnego wpływu na wartości kontrolne wiremii HIV podczas leczenia lub w okresie obserwacji po jego zakończeniu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z liczbą limfocytów CD4+ < 200/pl (patrz ChPL peginterferonu alfa-2a).

W Tabeli 5 wyszczególniono działania niepożądane zgłaszane u pacjentów, których leczono rybawiryną w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a.

Tabela 5. Działania niepożądane występujące podczas leczenia skojarzonego rybawiryną i peginterferonem alfa-2a u pacjentów zakażonych wirusem HCV

* notowane po dopuszczeniu produktu do obrotu

Badania laboratoryjne. W badaniach klinicznych, w których stosowano rybawirynę w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a w większości przypadków nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych powróciły do wartości prawidłowych po dostosowaniu dawki (patrz punkt 4.2). Podczas terapii peginterferonem alfa-2a w skojarzeniu z rybawiryną u mniej niż 2% pacjentów wzrastała aktywność AlAT, co oznaczało konieczność dostosowania dawki lub przerwania leczenia.

Objawem toksycznego działania rybawiryny jest hemoliza zależna od dawki leku. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny poniżej 10 g/dl obserwowano u nie więcej niż 15% pacjentów leczonych przez 48 tygodni rybawiryną w dawce 1000 lub 1200 mg w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a oraz u nie więcej niż 19% pacjentów leczonych skojarzeniem z interferonem alfa-2a. W sytuacji, gdy rybawiryna w dawce 800 mg była skojarzona z peginterferonem alfa-2a przez 24 tygodnie u 3% pacjentów zanotowano zmniejszenie stężenia hemoglobiny poniżej 10 g/dl. W większości przypadków stężenie hemoglobiny zmniejsza się w początkowym etapie leczenia i stabilizuje się wraz z kompensacyjnym zwiększeniem liczby retikulocytów.

W większości przypadków niedokrwistość, leukopenia i małopłytkowość były umiarkowane (1. stopień według WHO). Zmiany 2. stopnia według WHO dotyczyły wyników badań laboratoryjnych stężenia hemoglobiny (4% pacjentów), liczby krwinek białych (24% pacjentów) i płytek krwi (2% pacjentów). Neutropenię umiarkowaną (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych: 0,749-0,5x109/l) i ciężką (< 0,5x109/l) obserwowano odpowiednio u 24% (216/887) i 5% (41/887) pacjentów leczonych przez 48 tygodni rybawiryną w dawce 1000 lub 1200 mg w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a.

U niektórych pacjentów leczenie rybawiryną w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a powodowało związane z hemolizą zwiększenie stężenia kwasu moczowego i bilirubiny pośredniej, a nieprawidłowe wartości wracały do poziomu wyjściowego w ciągu 4 tygodni po zakończeniu leczenia. W rzadkich przypadkach (2/755) występowały równocześnie objawy kliniczne (ostry napad dny moczanowej).

Wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV

Chociaż objawy hematologiczne, takie jak neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość występowały częściej u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV, większość z nich można było opanować przez modyfikację dawkowania lub stosowanie czynników wzrostowych, rzadko trzeba było przedwcześnie zakończyć leczenie. Obserwowano zmniejszenie ANC (ang. absolute neutrophil count - całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych) poniżej 500 komórek/mm3 u 13% pacjentów otrzymujących peginterferon alfa-2a w monoterapii oraz u 11% otrzymujących leczenie skojarzone z rybawiryną. Zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm3 stwierdzono u 10% pacjentów otrzymujących peginterferon alfa-2a w monoterapii oraz 8% otrzymujących leczenie skojarzone z rybawiryną. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny < 10 g/dl) obserwowano u 7% i 14% pacjentów leczonych peginterferonem alfa-2a odpowiednio w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie

podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania do Departamentu

Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów

Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

PL-02 222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301

faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl.

Terapię powinien rozpocząć i nadzorować wyłącznie lekarz mający doświadczenie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C.

Sposób podawania

Rybawirynę w postaci tabletek powlekanych należy podawać doustnie w trakcie posiłku, w dwóch dawkach podzielonych (rano i wieczorem). Ze względu na to, że rybawiryna może działać teratogennie, nie należy tabletek łamać ani kruszyć.

Dawkowanie

Rybawiryna jest stosowana w terapii skojarzonej z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a. Dokładna dawka i długość leczenia zależą od rodzaju podawanego interferonu.

Przed zastosowaniem peginterferonu alfa-2a lub interferonu alfa-2a w terapii skojarzonej z rybawiryną zaleca się także zapoznanie z ChPL każdego z tych produktów.

Dawkowanie w leczeniu skojarzonym z peginterferonem alfa-2a:

Zalecana dawka

Zalecana dawka rybawiryny w terapii skojarzonej z peginterferonem alfa-2a w postaci roztworu do wstrzykiwań zależy od genotypu wirusa oraz masy ciała pacjenta (patrz Tabela 1).

Czas leczenia

Czas leczenia w terapii skojarzonej z peginterferonem alfa-2a zależy od genotypu wirusa. U pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, którzy w 4 tygodniu mają wykrywalny HCV-RNA, niezależnie od wartości wiremii przed leczeniem, leczenie należy prowadzić przez 48 tygodni.

Leczenie trwające 24 tygodnie można rozważyć u pacjentów zakażonych wirusem o:

- genotypie 1 z niskim mianem wirusa przed leczeniem (< = 800 000 j.m./ml) lub

- genotypie 4,

u których w 4. tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny i pozostaje taki w 24. tygodniu. Jednakże leczenie trwające 24 tygodnie może być związane z większym ryzykiem nawrotu choroby niż leczenie trwające 48 tygodni (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów podejmując decyzję o czasie trwania leczenia, należy wziąć pod uwagę tolerancję leczenia skojarzonego oraz dodatkowe czynniki, takie jak stopień włóknienia. U pacjentów zakażonych genotypem 1 i z wysokim mianem wirusa przed leczeniem (> 800 000 j.m./ml), u których w 4. i w 24. tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny skrócenie czasu leczenia należy rozważyć z większą ostrożnością, ponieważ dostępne ograniczone dane sugerują, że może to mieć znaczący negatywny wpływ na uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej.

U pacjentów zakażonych wirusem typu C o genotypie 2 lub 3, z oznaczalnym HCV-RNA w 4. tygodniu leczenia, niezależnie od wartości wiremii przed leczeniem, leczenie należy prowadzić przez 24 tygodnie. Leczenie trwające 16 tygodni można rozważyć u wybranych pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 2 lub 3 z małym mianem wirusa przed leczeniem (< = 800 000 j.m./ml), u których wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny w 4. tygodniu leczenia i pozostaje ujemny w tygodniu 16. Jednakże leczenie trwające 16 tygodni może być związane z mniejszą szansą odpowiedzi i większym ryzykiem nawrotu choroby niż leczenie trwające 24 tygodnie (patrz punkt 5.1). Rozważając odstępstwa od trwającego 24 tygodnie standardowego leczenia u tych pacjentów, należy brać pod uwagę tolerancję skojarzonego leczenia i występowanie dodatkowych klinicznych lub prognostycznych czynników, takich jak stopień włóknienia. Skrócenie czasu leczenia u pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 2 lub 3 z wysokim mianem wirusa przed leczeniem  (> 800 000 j.m./ml), u których w 4. tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny, należy rozważyć z większą ostrożnością, gdyż może to mieć znaczący negatywny wpływ na uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej (patrz Tabela 1).

Ograniczone są dostępne dane dotyczące pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 5 lub 6, dlatego u tych pacjentów zalecane jest leczenie skojarzone przez 48 tygodni dawką rybawiryny wynoszącą 1000 mg (1200 mg) na dobę.

Tabela 1. Zalecane dawkowanie rybawiryny w leczeniu skojarzonym z peginterferonem alfa-2a u pacjentów zakażonych HCV

*RVR = szybka odpowiedź wirusologiczna (HCV-RNA niewykrywalny) w 4. i 24. tygodniu;

**RVR = szybka odpowiedź wirusologiczna (HCV-RNA ujemny) w 4. tygodniu niska wiremia = < 800 000 j .m./ml; wysoka wiremia = > 800 000 j .m./ml

(a) Nie jest obecnie jasne, czy po zastosowaniu większej dawki rybawiryny (np. 1000 mg lub 1200 mg/dobę, w zależności od masy ciała) występuje większy odsetek trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR), niż po zastosowaniu dawki 800 mg/dobę, jeśli leczenie zostaje skrócone do 16 tygodni.

Ostateczny kliniczny wpływ skrócenia początkowego leczenia do 16 tygodni, zamiast leczenia trwającego 24 tygodnie, nie jest znany, biorąc pod uwagę konieczność ponownego leczenia pacjentów z nawrotem choroby i pacjentów nieodpowiadających na leczenie.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C - pacjenci wcześniej leczeni

Zalecaną dawką rybawiryny, stosowanej w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a w dawce 180 mcg podawanej raz w tygodniu, jest 1000 mg lub 1200 mg na dobę dla pacjentów o masie ciała odpowiednio < 75 kg lub > = 75 kg, niezależnie od genotypu.

Leczenie należy zakończyć u pacjentów, u których wykryto wirusa w 12. tygodniu. Zalecany całkowity czas terapii wynosi 48 tygodni. Jeśli rozważa się leczenie pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, nieodpowiadających na wcześniejsze leczenie peginterferonem i rybawiryną, to zaleca się, aby całkowity czas leczenia wynosił 72 tygodnie (patrz punkt 5.1).

Współistniejące zakażenia HIV-HCV

Zalecaną dawką dobową rybawiryny stosowanej w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a podawanym raz w tygodniu przez 48 tygodni w dawce 180 mcg, wynosi:

- pacjenci zarażeni wirusem HCV o genotypie 1 oraz masie ciała < 75 kg: 1000 mg na dobę

- pacjenci zarażeni wirusem HCV o genotypie 1 oraz masie ciała > = 75 kg: 1200 mg na dobę

- pacjenci zarażeni wirusem HCV o genotypie innym niż 1 powinni otrzymywać 800 mg na dobę.

Okres leczenia krótszy niż 48 tygodni nie jest wystarczająco przebadany.

Prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi i jej braku - pacjenci wcześniej nieleczeni

Wykazano, że wczesna odpowiedź wirusologiczna przed 12. tygodniem leczenia (zdefiniowana jako spadek poziomu wiremii o 2 log lub nieoznaczalny poziom HCV-RNA) umożliwia przewidzenie uzyskania trwałej odpowiedzi (patrz Tabela 2).

Tabela 2. Wartość prognostyczna odpowiedzi wirusologicznej do 12. tygodnia terapii rybawiryną w terapii skojarzonej z peginterferonem, podawanymi zgodnie z zalecanym dawkowaniem

Podobną negatywną wartość prognostyczną obserwowano u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV leczonych peginterferonem alfa-2a w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną [odpowiednio 100% (130/130) lub 98% (83/85)]. Pozytywną wartość prognostyczną wynoszącą 45% (50/110) i 70% (59/84) obserwowano dla genotypu 1 i genotypu 2/3 u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV otrzymujących leczenie skojarzone.

Prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi i jej braku - pacjenci wcześniej leczeni

U pacjentów nieodpowiadających na wcześniejsze leczenie, leczonych ponownie przez 48 tygodni lub 72 tygodnie, stłumienie wiremii w 12. tygodniu (niewykrywalny HCV-RNA definiowany jako stężenie < 50 j.m./ml) okazało się czynnikiem prognostycznym trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Prawdopodobieństwo nieosiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej w trakcie leczenia trwającego 48 tygodni lub 72 tygodnie, jeśli stłumienia wiremii nie uzyskano w 12. tygodniu leczenia, wyniosło odpowiednio 96% (363 z 380) i 96% (324 z 339). Prawdopodobne jest uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej w 48. tygodniu lub 72. tygodniu leczenia, jeśli stłumienie wiremii uzyskane w tygodniu 12. wynosiło odpowiednio 35% (20 z 57) lub 57% (57 z 100).

Dawkowanie w leczeniu skojarzonym z interferonem alfa-2a

Zalecana dawka

Zalecana dawka rybawiryny w terapii skojarzonej z interferonem alfa-2a w postaci roztworu do wstrzykiwań zależy od masy ciała pacjenta (patrz Tabela 3).

Okres leczenia

Należy stosować u pacjentów terapię skojarzoną z interferonem alfa-2a przynajmniej przez 6 miesięcy. Pacjentów zakażonych HCV o genotypie 1 należy leczyć przez 48 tygodni. W przypadku pacjentów zakażonych HCV o innym genotypie decyzję o przedłużeniu leczenia do 48 tygodni należy podejmować na podstawie innych czynników prognostycznych (takich jak: wysoka początkowa wartość wiremii, płeć męska, wiek > 40 lat i oznaki włóknienia mostkowego).

Tabela 3. Zalecane dawkowanie rybawiryny w leczeniu skojarzonym z interferonem alfa-2a

Dostosowanie dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych

Zaleca się także zapoznanie z informacjami dotyczącymi odpowiedniego dawkowania i zaprzestania leczenia, które są zamieszczone w ChPL peginterferonu alfa-2a i interferonu alfa-2a.

W razie wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych lub odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych w trakcie terapii skojarzonej rybawiryną i peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a, należy zmienić dawki leków, aż do momentu złagodzenia reakcji niepożądanych. Podczas badań klinicznych opracowano zasady dostosowania dawki (patrz Zasady dostosowania dawkowania w postępowaniu w niedokrwistości wywołanej leczeniem, Tabela 4).

W razie dalszego utrzymywania się objawów nietolerancji, konieczne może okazać się odstawienie samej rybawiryny lub całkowite przerwanie terapii skojarzonej z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a.

Tabela 4. Zasady dostosowania dawkowania w postępowaniu w niedokrwistości wywołanej leczeniem

rybawiryną można zatem stosować jedynie po stwierdzeniu, że jest ono niezbędne. Leczenie można rozpocząć (lub kontynuować, jeśli zmiany czynności nerek wystąpiły w trakcie terapii) pod warunkiem zachowania szczególnej ostrożności przez cały okres leczenia oraz prowadzenia dokładnej kontroli stężenia hemoglobiny, aby w razie konieczności podjąć odpowiednie działania korygujące (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Nie stwierdzono wpływu czynności wątroby na farmakokinetykę rybawiryny (patrz punkt 5.2). U pacjentów z niewydolnością wątroby nie ma zatem konieczności modyfikacji dawki rybawiryny. Stosowanie peginterferonu alfa-2a i interferonu alfa-2a jest przeciwwskazane u pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby lub innymi postaciami ciężkiej niewydolności wątroby.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat. Nie zaobserwowano istotnych zależności między wiekiem pacjentów a farmakokinetyką rybawiryny. Przed rozpoczęciem leczenia rybawiryną konieczne jest zbadanie czynności nerek, podobnie jak u pacjentów młodszych.

Pacjenci w wieku poniżej 18 lat. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rybawiryny w terapii skojarzonej z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a u pacjentów w wieku poniżej 18 lat nie były wystarczająco określone. W tej grupie wiekowej nie zaleca się stosowania rybawiryny. U dzieci i młodzieży (w wieku 6-18 lat) dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia psychiczne oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN). U niektórych pacjentów podczas terapii rybawiryną w skojarzeniu peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a, a nawet po jego zakończeniu (głównie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy obserwacji po zakończeniu leczenia), występowały ciężkie objawy ze strony OUN, w szczególności depresja oraz myśli i próby samobójcze. Ponadto, podczas leczenia interferonami alfa, obserwowano inne objawy ze strony OUN, w tym zachowania agresywne (czasem skierowane wobec innych osób, takie jak wyobrażenia o popełnieniu morderstwa), zaburzenia dwubiegunowe, stany maniakalne, splątanie oraz zmiany stanu psychicznego. Należy dokładnie obserwować, czy u pacjentów nie pojawiają się objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o zaburzeniach psychicznych. W razie stwierdzenia takich objawów, lekarz prowadzący powinien ocenić potencjalny stopień ciężkości tych działań niepożądanych leku i rozważyć potrzebę zastosowania odpowiedniego leczenia. Jeśli objawy psychiczne utrzymują się lub nasilają albo też wystąpią myśli samobójcze, zaleca się przerwanie terapii rybawiryną wraz z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a, obserwację pacjenta i zapewnienie mu właściwej pomocy psychiatrycznej.

Pacjenci chorujący obecnie lub w przeszłości na ciężkie choroby psychiczne. Jeśli terapia rybawiryną

w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a u pacjenta chorującego obecnie lub w przeszłości na ciężką chorobę psychiczną jest w opinii lekarza niezbędna, można ją rozpocząć jedynie pod warunkiem zapewnienia pacjentowi odpowiedniej, indywidualnie dobranej diagnostyki i terapii zaburzeń psychicznych._

Patrz także specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące peginterferonu alfa-2a i interferonu alfa-2a zawarte w ich ChPL.

Wszyscy pacjenci przewlekle chorzy na zapalenie wątroby typu C mieli przed rozpoczęciem terapii przeprowadzoną biopsję wątroby, ale w szczególnych przypadkach (tzn. u pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 2 lub 3) leczenie można rozpocząć bez potwierdzenia histopatologicznego. Na podstawie aktualnych wytycznych dotyczących leczenia należy rozważyć, czy biopsja wątroby przed jego rozpoczęciem jest konieczna.

U pacjentów z prawidłową aktywnością A1AT progresja zwłóknienia przebiega wolniej niż u pacjentów z podwyższoną aktywnością A1AT. Dlatego należy przed podjęciem decyzji o leczeniu rozważyć inne kryteria, np. genotyp HCV, wiek pacjenta, objawy poza wątrobowe, ryzyko przeniesienia zakażenia itp.

Ryzyko działania teratogennego : patrz punkt 4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację. Przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie poinformować pacjenta o teratogennym działaniu rybawiryny, o konieczności stałego stosowania skutecznej antykoncepcji, o możliwości niezadziałania metod antykoncepcyjnych i potencjalnym zagrożeniu dla ciąży, jeśli rozpocznie się ona w trakcie leczenia rybawiryną. Laboratoryjne metody kontrolowania ciąży - patrz Badania laboratoryjne.

Rakotwórczość. Rybawiryna działała mutagennie w niektórych testach genotoksyczności in vivo i in vitro. Nie można wykluczyć działania rakotwórczego rybawiryny (patrz punkt 5.3).

Hemoliza i układ sercowo-naczyniowy. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny do < 10 g/dl obserwowano u mniej niż 15% pacjentów leczonych przez 48 tygodni rybawiryną w dawce 1000 lub 1200 mg w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a oraz do 19% pacjentów, w przypadku terapii skojarzonej z interferonem alfa-2. Gdy rybawiryna w dawce 800 mg była podawana w terapii skojarzonej z peginterferonem alfa-2a przez 24 tygodnie - u 3% pacjentów nastąpiło zmniejszenie stężenia hemoglobiny do < 10 g/dl. Ryzyko rozwoju niedokrwistości jest wyższe u kobiet. Mimo że rybawiryna nie działa bezpośrednio na układ sercowo-naczyniowy, niedokrwistość występująca podczas leczenia rybawiryną może powodować pogorszenie czynności serca i (lub) nasilenie objawów choroby wieńcowej. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. Konieczna jest ocena czynności serca przed rozpoczęciem terapii i monitorowanie stanu klinicznego w jej trakcie. W razie jakichkolwiek objawów pogorszenia należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.2). Ścisłe monitorowanie jest konieczne także u chorych z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie, po przebytym zawale mięśnia sercowego i (lub) z zaburzeniami rytmu pracy serca obecnie lub w przeszłości. U pacjentów z uprzednio rozpoznanymi zaburzeniami czynności serca zaleca się badanie elektrokardiograficzne przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia. Zaburzenia rytmu serca (głównie nadkomorowe) zazwyczaj reagują na standardowe leczenie, mogą jednak powodować konieczność przerwania terapii.

Jak podawano w literaturze, pancytopenia i hamowanie czynności szpiku występują w ciągu 3 do 7 tygodni po podaniu rybawiryny i peginterferonu jednocześnie z azatiopryną. Te objawy mielotoksyczności ustępowały w ciągu 4 do 6 tygodni po zaprzestaniu przeciwwirusowego leczenia przeciw HCV stosowanego jednocześnie z azatiopryną i nie nawracały po ponownym rozpoczęciu monoterapii którymkolwiek z tych leków (patrz punkt 4.5).

Zastosowanie rybawiryny w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C u pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszego leczenia, nie było wystarczająco zbadane w przypadku pacjentów, którzy przerwali uprzednią terapię z powodu działań niepożądanych dotyczących układu krwiotwórczego. Lekarze rozważający leczenie w tej grupie pacjentów powinni dokładnie ocenić ryzyko i korzyści ponownego leczenia.

Ostra nadwrażliwość. W razie wystąpienia ostrej reakcji nadwrażliwości (np. pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, reakcja anafilaktyczna) należy natychmiast odstawić rybawirynę i zastosować odpowiednie leczenie. Przemijająca wysypka nie powoduje konieczności odstawienia leku.

Czynność wątroby. W razie wystąpienia objawów niewyrównanej niewydolności wątroby w trakcie terapii skojarzonej rybawiryną z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a należy przerwać leczenie. Leczenie należy przerwać w razie klinicznie znaczącego wzrostu aktywności AlAT, postępującego mimo zmniejszenia dawki lub wraz ze zwiększaniem się stężenia bilirubiny bezpośredniej.

Niewydolność nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek dochodzi do zmiany farmakokinetyki rybawiryny, w wyniku zmniejszenia się klirensu kreatyniny. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia rybawiryną zaleca się u wszystkich pacjentów zbadanie czynności nerek, przede wszystkim ocenę klirensu kreatyniny. Podczas stosowania leku w zalecanych dawkach, u pacjentów obserwowano istotny wzrost stężenia rybawiryny w osoczu krwi, jeśli stężenie kreatyniny wynosiło > 2 mg/dl lub klirens kreatyniny wynosił < 50 ml/min. Ze względu na brak wystarczających danych na temat bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki rybawiryny podawanej tym pacjentom, niemożliwe jest ustalenie specyficznych zaleceń dotyczących dostosowania dawkowania (patrz punkt 5.2). W takich przypadkach, zarówno u chorych hemodializowanych, jak i nie, leczenie można rozpoczynać (lub kontynuować, jeśli zmiany czynności nerek wystąpiły w trakcie terapii) jedynie po stwierdzeniu, że jest ono konieczne. Niezbędne jest zachowanie szczególnej ostrożności. Przez cały okres leczenia należy ściśle monitorować stężenie hemoglobiny, w razie konieczności podejmując odpowiednie działania korygujące (patrz punkt 4.2).

Zmiany w narządzie wzroku. Rybawiryna jest stosowana w leczeniu skojarzonym z interferonami alfa. Podczas leczenia skojarzonego z interferonami alfa sporadycznie donoszono o retinopatii, w tym o krwotokach do siatkówki, ?kłębkach waty", obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropatii nerwu wzrokowego oraz niedrożności tętnicy lub żyły siatkówki, które mogą doprowadzić do utraty wzroku. Przed rozpoczęciem leczenia u każdego pacjenta należy wykonać podstawowe badanie okulistyczne, a u każdej osoby zgłaszającej osłabienie lub utratę wzroku - właściwe pełne badanie okulistyczne. W trakcie terapii interferonami alfa u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami wzroku (np. z retinopatią cukrzycową lub nadciśnieniową), należy wykonywać okresowo badanie okulistyczne. Leczenie skojarzone z interferonami alfa należy przerwać w razie nasilenia się zaburzeń wzroku lub wystąpienia nowych.

Przeszczepianie narządów. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania rybawiryny z peginterferonem alfa-2a u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub innymi narządami. Podczas leczenia peginterferonem alfa-2a w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną notowano odrzucenia przeszczepów wątroby i nerek.

Równoczesne zakażenia HIV i HCV. Należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego leków przeciwretrowirusowych, które są stosowane jednocześnie w leczeniu zakażenia HCV, a zwłaszcza z działaniami niepożądanymi i objawami toksyczności każdego produktu i ewentualną możliwością nakładania się toksyczności peginterferonu alfa-2a stosowanego w monoterapii lub skojarzeniu z rybawiryną. W badaniu NR 15961 u pacjentów stosujących jednocześnie stawudynę i interferon z rybawiryną lub bez, częstość zapalenia trzustki i (lub) kwasicy mleczanowej wynosiła 3% (12/398).

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C oraz zakażeniem HIV poddani terapii HAART (ang. Highly Active Anti-Retroviral Therapy) mogą być narażeni na zwiększone ryzyko poważnych działań niepożądanych (np.: kwasica mleczanowa, neuropatia obwodowa, zapalenie trzustki).

U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV i zaawansowaną marskością wątroby poddawanych terapii HAART może wystąpić również zwiększone ryzyko dekompensacji czynności wątroby i możliwość zgonu podczas leczenia skojarzonego interferonami i rybawiryną. Zmienne początkowe u pacjentów z marskością wątroby i współistniejącym zakażeniem, które mogą być związane z dekompensacją czynności wątroby, obejmują: zwiększenie stężenia bilirubiny, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej lub zmniejszenie liczby płytek krwi oraz leczenie dydanozyną (ddl). Dlatego należy zachować szczególną ostrożność podając dodatkowo peginterferon alfa-2a i rybawirynę pacjentom poddawanym terapii HAART (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się równoczesnego stosowania rybawiryny z zydowudyną z powodu zwiększonego ryzyka niedokrwistości (patrz punkt 4.5).

U pacjentów, u których występuje zakażenie HIV i HCV, należy podczas leczenia prowadzić ścisłą obserwację objawów podmiotowych i przedmiotowych dekompensacji czynności wątroby (w tym obrzęków, encefalopatii, krwawienia z żylaków przełyku, zaburzeń czynności syntetyzujących wątroby; np. skala Child-Pugh oceniana na 7 lub więcej). Na ocenę w skali Child-Pugh mogą wpływać czynniki związane z leczeniem (zwiększone stężenie bilirubiny pośredniej, zmniejszenie stężenia albumin), a niekoniecznie związane z dekompensacją czynności wątroby. Jeśli u pacjenta nastąpi dekompensacja czynności wątroby, leczenie rybawiryną w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a należy natychmiast przerwać.

Jednoczesne stosowanie rybawiryny i dydanozyny nie jest zalecane ze względu na ryzyko toksyczności mitochondrialnej (patrz punkt 4.5) Należy również unikać jednoczesnego stosowania rybawiryny ze stawudyną, aby ograniczyć ryzyko nakładania się objawów toksyczności mitochondrialnej.

Badania laboratoryjne. Przed rozpoczęciem leczenia u każdego pacjenta należy wykonać standardowy zestaw badań hematologicznych i biochemicznych (morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek, stężenie elektrolitów, stężenie glukozy, stężenie kreatyniny w surowicy, próby wątrobowe, stężenie kwasu moczowego). Można rozpocząć terapię skojarzoną rybawiryną z peginterferonem alfa-2a lub interferonem alfa-2a, jeśli wyniki odpowiednich badań laboratoryjnych są następujące:

Stężenie hemoglobiny > = 12 g/dl (kobiety); > = 13 g/dl (mężczyźni)

Liczba płytek krwi > = 90 000/mm3

Liczba granulocytów obojętnochłonnych > = 1 500/mm3

Dla pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa, gdy liczba limfocytów CD4 jest mniejsza niż 200 komórek/pl. Dlatego podczas leczenia pacjentów z małą liczbą limfocytów CD4 należy zachować ostrożność.

Badania laboratoryjne należy powtórzyć po 2 i 4 tygodniach leczenia, a następnie wykonywać je okresowo, zgodnie z praktyką kliniczną.

Kobiety w wieku rozrodczym przez cały okres leczenia i 4 miesiące po jego zakończeniu powinny rutynowo raz w miesiącu wykonywać standardową próbę ciążową. Partnerki leczonych mężczyzn powinny rutynowo raz w miesiącu wykonywać standardową próbę ciążową przez cały okres leczenia i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu.

W czasie leczenia rybawiryną może nastąpić wzrost stężenia kwasu moczowego w wyniku hemolizy. Z tego względu należy uważnie obserwować pacjentów zagrożonych rozwojem dny moczanowej.

Zaburzenia zębów i okołozębowe. U pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone rybawiryną i peginterferonem alfa-2a obserwowano choroby zębów i okołozębowe, mogące prowadzić do wypadania zębów. Ponadto występująca u tych osób suchość błony śluzowej jamy ustnej może mieć szkodliwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego leczenia. Pacjenci powinni dokładnie myć zęby dwa razy dziennie i regularnie kontrolować stan uzębienia u dentysty. Ponadto u niektórych pacjentów mogą występować wymioty. W takim przypadku należy poradzić pacjentom, aby dokładnie płukali jamę ustną po zwymiotowaniu.

Laktoza. Lek zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Dane przedkliniczne. U wszystkich gatunków zwierząt, u których prowadzono odpowiednie badania, obserwowano znaczne działania teratogenne i (lub) embriotoksyczne rybawiryny podawanej w dawkach znacznie mniejszych niż zalecane u ludzi. Odnotowano przypadki wad rozwojowych czaszki, podniebienia, oczu, żuchwy, kończyn, układu kostnego i przewodu pokarmowego. Występowanie i nasilenie działań teratogennych zwiększało się wraz z dawką leku. Stosowanie rybawiryny związane było ze zmniejszoną przeżywalnością płodów i potomstwa badanych zwierząt.

Pacjentki. Rybawiryny nie należy stosować u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3 i 4.4.). Należy zachować szczególną ostrożność, aby pacjentka uniknęła ciąży. Nie rozpoczynać leczenia przed uzyskaniem ujemnego wyniku próby ciążowej, przeprowadzonej tuż przed planowanym rozpoczęciem terapii rybawiryną. Każda metoda antykoncepcji może zawieść, z tego względu jest szczególnie ważne, by kobiety w wieku rozrodczym leczone rybawiryną stosowały skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia i 4 miesiące po jego zakończeniu. Przez cały ten okres należy także co miesiąc wykonywać rutynowe testy ciążowe. Jeśli mimo to w czasie leczenia lub w ciągu 4 miesięcy po jego zakończeniu pacjentka zajdzie w ciążę, lekarz ma obowiązek poinformować pacjentkę o znaczącym ryzyku działania teratogennego rybawiryny na płód.

Pacjenci i ich partnerki. W celu uniknięcia ciąży u partnerek pacjentów leczonych rybawiryną, niezbędne jest zachowanie szczególnej ostrożności. Rybawiryna kumuluje się wewnątrz komórek i usuwana jest z organizmu bardzo wolno. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że rybawiryna powoduje zmiany w plemnikach nawet po podaniu w dawkach mniejszych od dawki klinicznej. Nie wiadomo, czy to właśnie rybawiryna zmagazynowana w plemnikach działa teratogennie w zapłodnionych komórkach jajowych. Lekarz musi poinformować pacjenta leczonego rybawiryną oraz jego partnerkę w wieku rozrodczym

0 konieczności jednoczesnego stosowania skutecznych metod antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu. Konieczne jest uzyskanie ujemnego wyniku próby ciążowej u kobiety przed rozpoczęciem leczenia jej partnera rybawiryną. Jeśli kobieta jest w ciąży, niezbędne jest poinformowanie jej leczonego partnera o konieczności stosowania prezerwatywy w celu uniknięcia wprowadzenia rybawiryny do organizmu partnerki.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy rybawiryna przenika do mleka u ludzi. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, przed rozpoczęciem leczenia należy zaprzestać karmienia piersią.