ValproLek 500 tabletki o przedłużonym uwalnianiu | 333mg+145mg | 30 tabl. | 3 blist.po 10 szt.

Jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 333 mg walproinianu sodu i 145 mg kwasu walproinowego, co odpowiada łącznie 500 mg walproinianu sodu (Natrii valproas).

Substancja pomocnicza: 47 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1.

s Nadwrażliwość na walproinian sodu, kwas walproinowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

s Zaburzenia czynności wątroby i (lub) trzustki,

s Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (zwłaszcza związane z działaniem kwasu walproinowego) w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym.

s Porfiria wątrobowa.

s Skaza krwotoczna.

Na początku leczenia często występują zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, ból żołądka, biegunka), ale zazwyczaj ustępują po kilku dniach bez konieczności przerywania leczenia. Objawów tych można na ogół uniknąć, przyjmując ValproLEK 500 podczas lub po posiłku.

Działania niepożądane zostały uszeregowane według częstości, którą określono następująco:

Bardzo często (≥1/10)

Często (≥1/100 do < 1/10)

Niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100)

Rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000)

Bardzo rzadko (< 1/10 000), łącznie z pojedynczymi przypadkami

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często:

łagodne, całkowicie przemijające zahamowanie czynności szpiku, małopłytkowość

Niezbyt często:

krwotoki

Rzadko:

zmniejszone stężenie fibrynogenu, zwykle bez objawów klinicznych i szczególnie po zastosowaniu dużych dawek (walproinian sodu hamuje drugą fazę agregacji płytek).

Bardzo rzadko:

zahamowanie czynności szpiku sporadycznie przybiera ciężką postać, postępując do agranulocytozy, niedokrwistości i pancytopenii (limfopenia, małopłytkowość, leukopenia). Limfocytoza.

Wydłużony czas krwawienia na skutek zaburzonej agregacji płytek i (lub) trombocytopatii w wyniku niedoboru czynnika VIII/von Willebranda (patrz punkt 4.4).

Hiponatremia

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko:

układowy toczeń rumieniowaty

Bardzo rzadko:

nadwrażliwość

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często:

hiperamonemia bez objawów zaburzeń czynności wątroby, niewymagająca przerwania leczenia. Hiperamonemia z objawami towarzyszącymi – patrz punkt 4.4

Rzadko:

zespół Fanconiego (o nieznanym mechanizmie), zwiększone stężenie testosteronu

Zaburzenia układu nerwowego

Często:

drżenie rąk, parestezje, ból głowy

Podczas skojarzonego leczenia z innymi lekami przeciwdrgawkowymi obserwowano uczucie zmęczenia, senność, apatię i ataksję

Niezbyt często:

nadmierna ruchliwość, drażliwość. Podczas leczenia walproinianem sodu opisywano pojedyncze przypadki splątania, osłupienia lub letargu, postępującego do chwilowej śpiączki (encefalopatia), niekiedy związane z występowaniem drgawek. Objawy ustępowały po przerwaniu leczenia lub po zmniejszeniu dawki. Większość opisywanych przypadków występowała w trakcie leczenia skojarzonego (zwłaszcza z fenobarbitalem) lub po nagłym zwiększeniu dawki produktu.

Notowano przypadki przewlekłej encefalopatii z objawami neurologicznymi o niedostatecznie wyjaśnionej patogenezie, również głównie po zastosowaniu dużych dawek lub leczenia skojarzonego z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Rzadko:

Oczopląs i zawroty głowy

Hiperamonemia z objawami neurologicznymi. W takich przypadkach należy rozważyć konieczność dalszych badań

Bardzo rzadko:

moczenie nocne, omamy

Opisywano odwracalne otępienie związane z odwracalną atrofią mózgu

Pojedyncze przypadki przemijającego parkinsonizmu
Agresja

Zaburzenia ucha i błędnika

Rzadko:

utrata słuchu (przemijająca i trwała, ale nie ustalono związku przyczynowego)

Bardzo rzadko:

szumy uszne

Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często:

nudności, wymioty, nadmierne ślinienie się i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zwykle przemijające, występujące na początku leczenia.

Rzadko:

zapalenie trzustki (czasami zakończone zgonem).

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często:

zaburzenia czynności wątroby, czasami z hiperamonemią i sennością. Zwłaszcza u dzieci zaburzenia te mogą mieć bardzo ciężki przebieg (z możliwością zgonu). Mogą one występować w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często:

przemijające wypadanie włosów, przerzedzenie włosów

Rzadko:

reakcje skórne, takie jak wysypka; zapalenie naczyń krwionośnych skóry, rumień wielopostaciowy

Bardzo rzadko:

toksyczne martwicze oddzielanie naskórka (zespół Lyella), zespół Stevensa-Johnsona

Zmiana struktury włosa

Częstość nieznana:

obrzęk naczynioruchowy, polekowy odczyn z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często:

nieregularne miesiączkowanie

Rzadko:

brak menstruacji, torbielowatość jajników

Bardzo rzadko:

ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często:

zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała (patrz punkt 4.4), zwiększenie lub brak łaknienia

Niezbyt często:

obrzęki obwodowe o niezbyt ciężkim przebiegu

Rzadko:

zapalenie jamy ustnej, porfiria

Bardzo rzadko:

Hipotermia ustępująca po przerwaniu leczenia

Zarówno wielkość dawki skutecznej, jak i czas długotrwałego leczenia trzeba ustalać indywidualnie w celu uzyskania stanu bez napadów drgawkowych z zastosowaniem dawki minimalnej, zwłaszcza w okresie ciąży. W okresie dostosowywania dawki należy kontrolować stan pacjenta. Wprawdzie nie wykazano dużej korelacji między dawką dobową, stężeniem w osoczu i działaniem terapeutycznym produktu, ale na ogół dąży się do uzyskania stężenia walproinianu sodu w osoczu w granicach od 40 do 100 mikrogramów na ml (300-700 mikromol/l). Nie można jednak wykluczyć korzystnych wyników leczenia przy mniejszych lub większych stężeniach produktu w osoczu, zwłaszcza u dzieci.

Podczas stosowania dawek dobowych walproinianu sodu 35 mg/kg mc. lub większych zaleca się kontrolowanie stężenia leku w osoczu.

W niektórych przypadkach pełną odpowiedź na leczenie uzyskuje się po upływie 4 do 6 tygodni, dlatego nie należy zbyt wcześnie zwiększać dawek dobowych ponad średnie wartości.

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki walproinianu sodu 60 mg/kg mc./dobę.

Podczas zmiany wstępnej terapii lekiem w postaci o natychmiastowym uwalnianiu na tabletki o przedłużonym uwalnianiu ValproLEK 500 należy zapewnić utrzymanie odpowiedniego stężenia w surowicy.

Ogólnie można zastosować następujący schemat dawkowania:

Monoterapia

Dawka początkowa:

Dorośli i dzieci

Początkowo 10 do 15 mg/kg mc. na dobę walproinianu sodu w dwóch lub więcej dawkach podzielonych, podczas posiłków. Dawkę należy zwiększać stopniowo w odstępach tygodniowych o 5 do 10 mg/kg mc. na dobę, aż do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego.

Dawka podtrzymująca:

Średnio 20 do 30 mg/kg mc. na dobę walproinianu sodu z następującym zakresem dawkowania:

Dorośli: 9 do 35 mg/kg mc. na dobę

Dzieci: 15 do 60 mg/kg mc. na dobę

Optymalną podtrzymującą dawkę dobową stosuje się zwykle w 1 lub 2 dawkach podzielonych, podczas posiłków.

Dzieci o masie ciała mniejszej niż 20 kg

W tej grupie pacjentów walproinian sodu należy stosować w innej postaci farmaceutycznej ze względu na konieczność dostosowywania dawki produktu.

Zaleca się następujące średnie dawki dobowe walproinianu sodu (tabela ma charakter orientacyjny):

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku farmakokinetyka walproinianu może być zmieniona. Dawkowanie należy ustalić na podstawie kontroli napadów drgawkowych (patrz punkt 5.2).

Stosowanie w zaburzeniach czynności nerek:

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być konieczne zmniejszenie dawki ze względu na możliwość zwiększenia stężenia wolnego kwasu walproinowego w surowicy (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dokładne wyliczenie dawki w mg/kg mc. nie jest bezwzględnie konieczne. U niektórych pacjentów otrzymujących mniejsze dawki produkt leczniczy można podawać nawet w pojedynczej dawce dobowej pod warunkiem, że pacjent dobrze toleruje ten sposób dawkowania.

Leczenie skojarzone

Jeśli ValproLEK 500 stosuje się w skojarzeniuzwcześniej stosowanymi produktami lub zastępuje się nimpoprzednio stosowane produkty lecznicze, należy rozważyć zmniejszenie dawki wcześniej podawanego produktu (zwłaszcza fenobarbitalu) w celu uniknięcia działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Jeśli stosowany dotychczas produkt ma być odstawiony, odstawienie musi następować stopniowo.

Ponieważ indukcja enzymów przez inne leki przeciwpadaczkowe (takie jak fenobarbital, fenytoina, prymidon i karbamazepina) jest przemijająca, po upływie około 4 do 6 tygodni po ostatnim przyjęciu któregoś z wymienionych leków należy oznaczyć stężenie kwasu walproinowego w surowicy i zmniejszyć jego dawkę dobową w razie konieczności.

Sposób podawania:

Tabletki (lub w razie potrzeby ich połowy) należy popijać szklanką zwykłej wody (nie należy stosować napojów gazowanych) i połykać bez rozgryzania. Jeśli na początku lub w trakcie leczenia wystąpią objawy podrażnienia przewodu pokarmowego, tabletki należy przyjmować podczas lub po posiłku.

Hematologia

Zaleca się kontrolę liczby krwinek, w tym płytek krwi, czasu krwawienia i parametrów krzepnięcia przed rozpoczęciem leczenia, przed zabiegiem chirurgicznym lub stomatologicznym oraz w przypadku wystąpienia samoistnych krwiaków lub krwawień (patrz punkt 4.8).

Uszkodzenie szpiku kostnego

Pacjentów z występującym wcześniej uszkodzeniem szpiku należy ściśle monitorować.

Zaburzenia czynności wątroby

W związku z zastosowaniem walproinianu sodu opisywano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, czasami kończące się zgonem.

Największe ryzyko hepatotoksyczności, zwłaszcza podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia, występuje u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 3 lat z padaczką o ciężkim przebiegu, zwłaszcza w połączeniu z uszkodzeniem mózgu, upośledzeniem umysłowym, chorobami zwyrodnieniowymi o podłożu genetycznym i (lub) rozpoznanymi zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak niedobór karnityny, niedobór enzymów cyklu mocznikowego i (lub) zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie. U dzieci w wieku powyżej 3 lat ryzyko uszkodzenia wątroby zmniejsza się wraz z wiekiem. Zagrożenie jest większe podczas leczenia skojarzonego z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, zwłaszcza u bardzo małych dzieci. U dzieci w wieku poniżej 3 lat nie zaleca się jednoczesnego stosowania salicylanów ze względu na możliwość uszkodzenia wątroby.

U dzieci w wieku poniżej 3 lat zaleca się stosowanie walproinianu sodu w monoterapii, jeśli jego zastosowanie jest rozważane. Jednak przed rozpoczęciem leczenia pacjentów tej grupy należy ocenić możliwe korzyści z terapii wobec ryzyka uszkodzenia wątroby i zapalenia trzustki.

Z reguły produktu ValproLEK 500 nie należy stosować jako leku z wyboru u małych dzieci w wieku poniżej 3 lat. U małych dzieci produkt ten należy stosować ostrożnie, jeśli to możliwe w monoterapii i jedynie w przypadku, gdy korzyść przewyższa ryzyko.

Objawy kliniczne

Objawy kliniczne mają zasadnicze znaczenie dla wczesnego rozpoznania. Należy zwłaszcza zwrócić uwagę na następujące zaburzenia, które mogą poprzedzać wystąpienie żółtaczki:

· nieswoiste objawy, takie jak osłabienie, jadłowstręt, apatia, senność, czasami z powtarzającymi się wymiotami i bólami brzucha,

· nawrót lub zaostrzenie napadów drgawkowych,

· wydłużenie czasu krwawienia.

Należy także ostrzec pacjenta lub rodziców leczonego dziecka o możliwości wystąpienia takich objawów oraz zalecić niezwłoczne powiadomienie o nich lekarza prowadzącego.

Monitorowanie czynności wątroby w celu wykrycia działania toksycznego:

Czynność wątroby należy zbadać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie kontrolować okresowo w ciągu pierwszych 6 miesięcy. Szczególnie ważny jest nieprawidłowo długi czas protrombinowy, świadczący o zaburzeniu syntezy białek. Jeśli wyniki badań czynności wątroby (aktywność aminotransferaz i (lub) stężenie bilirubiny, i (lub) fibrynogenu lub innych czynników krzepnięcia) są znacząco zmienione, leczenie należy przerwać. Dla ostrożności należy również odstawić salicylany (jeśli były stosowane), gdyż uszkodzenie wątroby wywołane kwasem walproinowym może być bardzo zbliżone do zespołu Reye’a.

Podobnie jak w przypadku większości leków przeciwpadaczkowych, na początku leczenia może wystąpić izolowane, przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz bez objawów klinicznych.

Jeśli wystąpią takie zmiany, wskazane jest rozszerzenie zakresu badań (włącznie z oznaczeniem PTT); można rozważyć zmianę dawkowania, a badania należy powtórzyć w razie konieczności.

Zapalenie trzustki

Opisywano rzadkie przypadki ciężkiego zapalenia trzustki, które może zakończyć się zgonem. Szczególnie narażone są małe dzieci, a ryzyko maleje wraz z wiekiem. Czynnikami ryzyka mogą być napady padaczkowe o ciężkim przebiegu i zaburzenia neurologiczne w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Niewydolność wątroby w połączeniu z zapaleniem trzustki zwiększa niebezpieczeństwo zejścia śmiertelnego.

Pacjentów z ostrym bólem brzucha podczas leczenia kwasem walproinowym należy niezwłocznie zbadać, a w przypadku stwierdzenia zapalenia trzustki przerwać leczenie kwasem walproinowym.

Jeśli wystąpi którykolwiek z następujących objawów należy również rozważyć niezwłoczne przerwanie leczenia:

pogorszenie stanu ogólnego z niewyjaśnionej przyczyny, kliniczne objawy uszkodzenia wątroby i (lub) trzustki, zaburzenia krzepnięcia, zwiększenie ponad 2-3 razy aktywności AspAT lub AlAT, nawet bez objawów klinicznych (należy wziąć pod uwagę indukcję enzymów wątrobowych przez jednocześnie stosowane leki), umiarkowane zwiększenie (do 1,5 raza) aktywności AspAT lub AlAT, któremu towarzyszy ostre zakażenie z gorączką, znaczne zmiany parametrów krzepnięcia, wystąpienie działań niepożądanych zależnych od dawki.

Hiperamonemia z objawami neurologicznymi

Jeśli podejrzewane są zaburzenia enzymatyczne w cyklu mocznikowym, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania metaboliczne ze względu na ryzyko hiperamonemii wywołanej działaniem kwasu walproinowego.

U pacjentów leczonych kwasem walproinowym, u których wystąpi hiperamonemia, również należy zbadać możliwość zaburzeń cyklu mocznikowego.

Jeśli nagłe przerwanie leczenia kwasem walproinowym jest konieczne ze względu na objawy działania toksycznego (takie jak nasilona apatia, senność, wymioty, niedociśnienie tętnicze, zwiększenie częstości napadów drgawkowych), podczas odstawiania należy podawać odpowiednią dawkę innego leku przeciwpadaczkowego.

Pacjenci z cukrzycą

ValproLEK 500 może powodować fałszywie dodatni wynik oznaczenia związków ketonowych w moczu standardową metodą z nitroprusydkiem.

Hormony tarczycy

W zależności od stężenia w osoczu, walproinian może wypierać hormony tarczycy z połączeń z białkami i zwiększać ich metabolizm, co może prowadzić do błędnego rozpoznania niedoczynności tarczycy.

Interakcja z karbapenemami

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego/walproinianu sodu z antybiotykami z grupy karbapenemów (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności nerek

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z niewydolnością nerek i hipoproteinemią.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być konieczne zmniejszenie dawki ze względu na zwiększenie stężenia wolnego kwasu walproinowego w surowicy (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zwiększenie masy ciała

Pacjentów należy ostrzec o możliwości zwiększenia masy ciała na początku leczenia i konieczności podjęcia środków w celu zminimalizowania tego działania (patrz punkt 4.8). Ponieważ jest to czynnik ryzyka dla zespołu policystycznych jajników, przyrost masy ciała należy starannie kontrolować.

Wywołanie napadów drgawkowych

ValproLEK 500 nie wywołuje napadów drgawek toniczno-klonicznych ani częściowych złożonych, co jest istotne u pacjentów z napadami nieświadomości.

Rzadko mogą występować napady astatyczno-miokloniczne.

Reakcje układu odpornościowego

Kwas walproinowy może, choć rzadko, indukować wystąpienie układowego tocznia rumieniowatego oraz powodować nawrót istniejącej choroby. Dlatego u pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym należy rozważyć stosunek korzyści ze stosowania produktu ValproLEK 500 do możliwego ryzyka.

Skojarzone stosowanie lamotryginy i kwasu walproinowego zwiększa ryzyko reakcji skórnych (ciężkich), zwłaszcza u dzieci.

Ryzyko myśli i zachowań samobójczych

U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach, notowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększonego zagrożenia podczas stosowania kwasu walproinowego.

W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza.

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu ValproLEK 500 zawiera 2045 mmol (47 mg) sodu, co należy uwzględnić u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną ilością sodu.

Uwaga:

Szkielet tabletek ValproLEK 500 wydalany jest z kałem.

Ciąża:

Ogólne ryzyko związane z lekami przeciwpadaczkowymi

Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać poradę specjalisty. Jeśli kobieta planuje ciążę, należy zweryfikować konieczność leczenia przeciwpadaczkowego. U kobiet leczonych z powodu padaczki należy unikać nagłego przerwania leczenia przeciwpadaczkowego, gdyż może to spowodować wystąpienie przełomowych napadów drgawek z poważnymi konsekwencjami dla matki i jej nienarodzonego dziecka.

Niektóre leki przeciwpadaczkowe mogą powodować niedobór kwasu foliowego. Zaleca się uzupełnianie kwasu foliowego (5 mg na dobę). Należy przeprowadzać prenatalne badania diagnostyczne w celu wczesnego wykrycia wad płodu (USG i pomiar stężenia alfa-fetoproteiny).

Ryzyko związane z walproinianem

Obserwacje u ludzi wskazują, że kwas walproinowy może wywierać szkodliwy wpływ na płód, zwłaszcza po ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży. Podczas monoterapii kwasem walproinowym ryzyko wad rozwojowych jest 2 do 3 razy większe niż u kobiet w ciąży nieleczonych i niechorujących na padaczkę. U ludzi kwas walproinowy związany jest w szczególności z występowaniem rozszczepu kręgosłupa (szacowane ryzyko 1-2%) i innych nieprawidłowości, w tym spodziectwa, wad rozwojowych w obrębie twarzoczaszki, serca i kończyn. Ryzyko działań szkodliwych u płodu wydaje się większe podczas leczenia skojarzonego z innymi lekami przeciwpadaczkowymi.

Stosowanie kwasu walproinowego w końcowym okresie ciąży może spowodować wystąpienie objawów z odstawienia u noworodka.

Jeśli to możliwe, preferowane jest stosowanie produktu w monoterapii. W celu uniknięcia dużych maksymalnych stężeń kwasu walproinowego w osoczu należy stosować, jeśli to możliwe, produkt leczniczy o przedłużonym uwalnianiu w najmniejszych skutecznych dawkach, podawanych w dawkach podzielonych. Występowanie wad wrodzonych wiąże się ze stosowaniem większej dawki dobowej i wielkością pojedynczej dawki kwasu walproinowego. Dowiedziono, że duże maksymalne stężenia kwasu walproinowego w osoczu i wielkość pojedynczej dawki produktu wiąże się z rozwojem wad cewy nerwowej.

Należy monitorować stężenia w osoczu, gdyż obserwowano znaczące ich wahania podczas wczesnej i późnej ciąży mimo stosowania równych dawek. Więcej wad rozwojowych obserwowano w przypadku stężeń leku w osoczu powyżej 70 μg/ml i dawek większych niż 1000 mg na dobę.

Opisywano bardzo rzadkie przypadki zespołu krwotocznego u noworodków, których matki przyjmowały walproinian podczas ciąży. Zespół ten związany jest z hipofibrynogenemią. Opisywano również afibrynogenemię, która może zakończyć się zgonem. Wiąże się to przypuszczalnie z niedoborem czynników krzepnięcia. Zespół ten należy jednak odróżnić od zmniejszenia stężenia czynników zależnych od witaminy K, spowodowanego przez fenobarbital i inne leki indukujące enzymy.

Z tego względu u noworodków należy kontrolować ilość płytek krwi, stężenie fibrynogenu w osoczu, czas krzepnięcia i czynniki krzepnięcia.

Karmienie piersią:

Kwas walproinowy przenika do mleka kobiecego w niewielkich stężeniach. Należy rozważyć korzyści z karmienia piersią wobec (nieznacznego) ryzyka działań niepożądanych u niemowlęcia. Matki leczone kwasem walproinowym mogą karmić piersią, należy jednak kontrolować, czy u niemowlęcia nie występują działania niepożądane (takie jak senność, trudności w jedzeniu, wymioty, wybroczyny).