Doxorubicin Medac roztwór do infuzji | 2 mg/ml | 1 fiol. po 5 ml

1 ml zawiera 2 mg chlorowodorku doksorubicyny (Doxorubicini hydrochloridum).

Jedna fiolka 5 ml zawiera łącznie 10 mg chlorowodorku doksorubicyny

Jedna fiolka 10 ml zawiera łącznie 20 mg chlorowodorku doksorubicyny.

Jedna fiolka 25 ml zawiera łącznie 50 mg chlorowodorku doksorubicyny.

Jedna fiolka 75 ml zawiera łącznie 150 mg chlorowodorku doksorubicyny.

Jedna fiolka 100 ml zawiera łącznie 200 mg chlorowodorku doksorubicyny.

Produkt zawiera chlorek sodu (3,5 mg sodu w 1 ml). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną (chlorowodorek doksorubicyny) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Przeciwwskazania do podania dożylnego:

• trwałe zahamowanie czynności szpiku kostnego lub ciężkie zapalenie jamy ustnej podczas poprzedniego leczenia cytotoksycznego i (lub) radioterapii

• zakażenie uogólnione

• ciężkie zaburzenie czynności wątroby

• ciężkie zaburzenia rytmu serca, niewydolność serca, zawał serca w wywiadzie, ostra zapalna choroba serca

• dotychczasowe leczenie antracyklinami w maksymalnej łącznej dawce (patrz punkt 4.4

Leczenie doksorubicyną często powoduje działania niepożądane, niekiedy na tyle poważne, że wymagają ścisłego monitorowania stanu pacjenta. Częstość i rodzaj działań niepożądanych zależy m.in. od dawki i szybkości podawania wlewu. Supresja szpiku kostnego jest ostrym działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę, jednak najczęściej jest przemijająca. Objawy kliniczne silnej mielosupersji lub toksyczności hematologicznej po leczeniu doksorubicyną mogą obejmować gorączkę, zakażenia, posocznicę lub bakteriemię, krwotoki, niedotlenienie tkanek lub zgon.Niemal u wszystkich pacjentów występują nudności i wymioty oraz wypadanie włosów.

W ramach każdej grupy układów narządów działania niepożądane uszeregowano według częstości (w pierwszej kolejności podano najczęstsze objawy). W ocenie działań niepożądanych zastosowano następujące kategorie częstości występowania:

Leczenie doksorubicyną powinno być rozpoczęte przez lekarza z dużym doświadczeniem w zakresie stosowania leków cytostatycznych lub po konsultacji z takim lekarzem.

Ze względu na ryzyko kardiomiopatii, która może zakończyć się zgonem przed każdym podaniem leku należy indywidualnie rozważyć korzyści i zagrożenia dla pacjenta.

4.2.1 Podanie dożylne

Podanie dożylne:

Dawka doksorubicyny zależy od schematu dawkowania, stanu ogólnego pacjenta i wcześniejszego leczenia.

W celu zapobiegania kardiomiopatii zaleca się, by całkowita dawka skumulowana doksorubicyny podana w ciągu całego życia pacjenta nie przekraczała 450-550 mg/m² powierzchni ciała (dotyczy to również podobnych leków, np. daunorubicyny). W przypadku radioterapii obejmującej śródpiersie i (lub) serce u pacjentów ze współistniejącą chorobą serca przed podaniem leków alkilujących lub przed skojarzonym zastosowaniem leków o działaniu kardiotoksycznym bądź u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (nadciśnienie tętnicze od > 5 lat, choroba wieńcowa, zastawkowa lub uszkodzenie mięśnia sercowego w wywiadzie, wiek > 70 lat), nie należy stosować całkowitej dawki skumulowanej większej niż 400 mg/m² powierzchni ciała oraz należy monitorować czynność serca (patrz punkt 4.4).

Produkt jest podawany w infuzji igłą motylkową do jednej z dużych żył przez zestaw do wlewów dożylnych (układ grawitacyjny) w 0,9 % roztworze chlorku sodu lub 5 % roztworze dekstrozy. Wlew wykonuje się przez 2-3 min. Taka technika ogranicza ryzyko zakrzepicy lub wynaczynienia, co mogłoby prowadzić do poważnego miejscowego zapalenia tkanki łącznej i martwicy.

Zalecana dawka, obliczona na podstawie powierzchni ciała, w monoterapii doksorubicyną wynosi

60 do 75 mg/m² powierzchni ciała raz na trzy tygodnie. W skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi dawkę doksorubicyny zmniejsza się do 30-40 mg/m² powierzchni ciała i podaje raz na trzy tygodnie.

U pacjentów, którzy nie mogą otrzymywać pełnej dawki (np. w przypadku immunosupresji, podeszłego wieku) dawka alternatywna wynosi 15 do 20 mg/m² powierzchni ciała raz w tygodniu.

Pacjenci po radioterapii

Pacjenci po radioterapii śródpiersia i okolic serca nie powinni otrzymywać całkowitej skumulowanej dawki doksorubicyny większej niż 400 mg/m² powierzchni ciała.

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku może być konieczne zmniejszenie dawki.

Dzieci

Dawkowanie u dzieci

U dzieci należy zmniejszyć dawkę ze względu na zwiększone ryzyko kardiotoksyczności, szczególnie toksyczności opóźnionej. Należy spodziewać się działania mielotoksycznego o maksymalnym nasileniu po 10-14 dniach od rozpoczęcia leczenia. Maksymalna dawka skumulowana u dzieci wynosi 400 mg/m² powierzchni ciała.

Zaburzenie czynności wątroby

W przypadku zaburzenia czynności wątroby dawkę należy zmniejszyć zgodnie z poniższą tabelą:

Zaburzenie czynności nerek

W przypadku niewydolności nerek z GFR mniejszym niż 10 ml/min należy podać 75 % obliczonej dawki.

Pacjenci otyli

W przypadku osób otyłych można rozważyć zmniejszenie dawki początkowej lub wydłużenie okresu pomiędzy dawkami (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

4.2.2 Podanie dopęcherzowe

Podanie dopęcherzowe:

Doksorubicynę we wlewach dopęcherzowych można stosować w leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego oraz w celu zapobiegania nawrotom po resekcji przezcewkowej (TUR). Zalecana dawka w leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego wynosi 30-50 mg w

25-50 ml soli fizjologicznej w jednym wlewie dopęcherzowym. Optymalne stężenie wynosi około 1 mg/ml. Roztwór powinien pozostać w pęcherzu przez 1-2 godzin. W tym okresie pacjent powinien co 15 minut zmieniać pozycję o 90 stopni. W celu uniknięcia niepożądanego rozcieńczenia moczem, pacjent nie powinien nic pić przez 12 godzin przed podaniem wlewu dopęcherzowego (wytwarzanie moczu ulegnie wówczas zmniejszeniu do około 50 ml/h). Kurację można powtarzać w odstępie od 1 tygodnia do 1 miesiąca, w zależności od tego, czy wlewy są podawane profilaktycznie czy leczniczo.

• zwiększona skłonność do krwawień

• karmienie piersią

Przeciwwskazania do podania dopęcherzowego:

• nowotwory inwazyjne penetrujące ścianę pęcherza moczowego (stopień zaawansowania większy niż T1)

• zakażenia układu moczowego

• zapalenie pęcherza moczowego

• niekorzystne warunki cewnikowania (np. zwężenie cewki moczowej)

• krwiomocz

• karmienie piersią

Dawki nie należy podawać ponownie w przypadku istniejącego lub rozwijającego się zahamowania czynności szpiku kostnego lub, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, które mogą poprzedzać objawy ostrzegawcze, np. pieczenie policzków. W takich przypadkach nie zaleca się podawania kolejnych dawek.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podobnie jak w przypadku każdej chemioterapii, Doxorubicin medac powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w zakresie chemioterapii przeciwnowotworowej. Prawidłowe leczenie oraz postępowanie w razie powikłań można prowadzić wyłącznie, jeśli odpowiednie warunki do diagnostyki i leczenia są łatwo dostępne.

Przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną należy wyleczyć objawy ostrej toksyczności po poprzednim leczeniu cytotoksycznym (np. zapalenie jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość oraz uogólnione zakażenia).

Przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia doksorubicyną zaleca się następujące badania kontrolne (częstość wykonywania badań zależy od stanu ogólnego pacjenta, dawki i jednocześnie stosowanych leków):

- zdjęcie RTG płuc i klatki piersiowej oraz EKG

- regularne monitorowanie czynności serca (LVEF, np. EKG, echokardiografia i badanie techniką

MUGA)

- codzienna kontrola jamy ustnej i gardła w kierunku zmian błony śluzowej

- badania krwi: hematokryt, trombocyty, obraz odsetkowy układu białokrwinkowego, aktywność AspAT, AlAT, LDH, stężenie bilirubiny i kwasu moczowego.

Kardiotoksyczność

Kardiotoksyczność to działanie toksyczne antracyklin, które może manifestować się w fazie wczesnej (ostrej) lub późnej (opóźnionej).

Wczesne (ostre) objawy toksyczności: wczesna kardiotoksyczność doksorubicyny obejmuje głównie tachykardię zatokową i (lub) zaburzenia EKG, np. nieswoiste zmiany odcinka ST-T. Opisywano również tachyarytmie, w tym przedwczesne pobudzenia komorowe i częstoskurcz komorowy, bradykardię oraz blok przedsionkowo-komorowy i blok pęczka Hisa. Te objawy na ogół świadczą o ostrej, przemijającej toksyczności. Patologiczne spłaszczenie i poszerzenie zespołu QRS może świadczyć o kardiomiopatii wywołanej przez chlorowodorek doksorubicyny. Niewydolność serca rozpoznaje się z reguły, jeśli u pacjentów o prawidłowej początkowej wartości LVEF (50 %) dojdzie do zmniejszenia wartości bezwzględnej o 10 % lub zmniejszenia wartości początkowej o ponad 50 % i w tym przypadku należy starannie rozważyć dalsze leczenie chlorowodorkiem doksorubicyny.

Późne (opóźnione) objawy toksyczne: Objawy opóźnionej kardiotoksyczności zazwyczaj występują późno w trakcie leczenia doksorubicyną lub po 2-3 miesiącach od jego zakończenia. Opisywano również kardiotoksyczność w późniejszym okresie, po kilku miesiącach lub latach po zakończeniu kuracji. Objawy opóźnionej kardiomiopatii obejmują zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i (lub) objawy podmiotowe i przedmiotowe zastoinowej niewydolności serca (CHF), w tym duszność, obrzęk płuc, obrzęki ortostatyczne, kardiomegalię i hepatomegalię, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk w opłucnej i cwałowy rytm serca. Opisywano również efekty podostre, np. zapalenie osierdzia i mięśnia sercowego. Najpoważniejszym objawem kardiomiopatii po podaniu antracyklin jest zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca. Jej wystąpienie świadczy o skumulowanej toksyczności i ogranicza dawkę leku.

Czynność serca należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną, a następnie monitorować w trakcie leczenia, aby zminimalizować ryzyko ciężkiego zaburzenia czynności serca. Ryzyko zaburzeń czynności można zmniejszyć regularnie monitorując LVEF w trakcie leczenia oraz przerywając podawanie doksorubicyny natychmiast po wystąpieniu objawów. Właściwe metody ilościowej, powtarzalnej oceny czynności serca (ocena LVEF) obejmują scyntygrafię metodą MUGA lub echokardiografię. Zaleca się początkowe badanie czynności serca (EKG oraz MUGA lub echokardiografia), szczególnie u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę LVEF (MUGA lub echokardiografia), szczególnie w razie większych skumulowanych dawek antracyklin. Należy stosować jedną technikę diagnostyczną przez cały okres obserwacji.

Szacuje się, że prawdopodobieństwo zastoinowej niewydolności serca wynosi 1 do 2 % dla skumulowanej dawki 300 mg/m² powierzchni ciała i powoli wzrasta w miarę zbliżania się do skumulowanej dawki całkowitej 450-550 mg/m² powierzchni ciała. Następnie ryzyko zastoinowej niewydolności serca znacznie wzrasta, dlatego nie zaleca się podawania skumulowanej dawki całkowitej większej niż 550 mg/m² powierzchni ciała.Kardiotoksyczność może również występować przy mniejszych skumulowanych dawkach doksorubicyny, jeśli stwierdzono dodatkowe czynniki ryzyka (choroba sercowo-naczyniowa w wywiadzie, uprzednie leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami, wcześniejsza lub skojarzona radioterapia okolicy śródpiersia i (lub) osierdzia oraz skojarzone stosowanie produktów leczniczych o działaniu inotropowym ujemnym, w tym cyklofosfamidu i 5-fluorouracylu). W takich przypadkach należy uważnie kontrolować czynność serca.

Prawdopodobnie toksyczność doksorubicyny i innych antracyklin lub antracenodionów jest addycyjna.

Wykazano, że wcześniejsze zastosowanie digoksyny (250 µg na dobę, od 7 dni przed podaniem doksorubicyny) może chronić przed działaniem kardiotoksycznym.

Mielosupresja

Często występuje zahamowanie czynności szpiku kostnego, głównie linii leukocytarnej. Z tego powodu konieczne jest staranne kontrolowanie parametrów hematologicznych. Przy stosowaniu zalecanego schematu dawkowania leukopenia jest zwykle przemijająca. Maksymalne nasilenie objawów występuje na ogół po 10-14 dniach, a powrót do wartości prawidłowych po 21 dniach od podania produktu leczniczego. Podczas stosowania zalecanych dawek doksorubicyny należy spodziewać się leukopenii nawet do wartości 1000/mm³. Należy również kontrolować liczbę erytrocytów i płytek krwi ze względu na ryzyko niedokrwistości i małopłytkowości. Objawy kliniczne silnej mielosupersji obejmują gorączkę, zakażenia, posocznicę lub bakteriemię, wstrząs septyczny, krwotok, niedotlenienie tkanek lub zgon.

Mielosupresja występuje częściej u pacjentów po przebytej rozległej radioterapii, z naciekami nowotworowymi kości, zaburzeniem czynności wątroby (jeśli nie zmniejszono dawki zgodnie z zaleceniem) oraz otrzymujących inne leki o działaniu mielosupresyjnym. Toksyczność hematologiczna może powodować konieczność zmniejszenia dawki lub odroczenia podawania doksorubicyny. Utrzymująca się ciężka mielosupresja może prowadzić do nadkażenia lub krwotoku. Ze względu na działanie mielosupresyjne leku konieczna jest ścisła kontrola parametrów hematologicznych.

U pacjentów otrzymujących doksorubicynę w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA obserwowano rzadkie przypadki wtórnej ostrej białaczki szpikowej poprzedzonej lub niepoprzedzonej fazą przedbiałaczkową. Występuje wówczas krótki okres utajenia (1-3 lata).

Radioterapia

Należy obowiązkowo zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów po uprzedniej radioterapii, w trakcie radioterapii lub planujących radioterapię, ze względu na zwiększone ryzyko nasilenia miejscowych reakcji w polu napromieniania (ang. recall phenomenon) po podaniu doksorubicyny. W tym kontekście opisywano ciężką, niekiedy śmiertelną hepatotoksyczność (uszkodzenie wątroby). Uprzednie napromienianie śródpiersia nasila działanie kardiotoksyczne doksorubicyny. Nie można stosować dawki skumulowanej większej niż 400 mg/m² powierzchni ciała, szczególnie w takim przypadku.

Immunosupresja

Doksorubicyna jest lekiem o silnym, przemijającym działaniu immunosupresyjnym. Należy stosować odpowiednią profilaktykę zakażeń wtórnych.

Szczepienia

Na ogół nie zaleca się podawania tego produktu leczniczego w skojarzeniu z żywymi atenuowanymi szczepionkami. Należy unikać kontaktu z osobami, które niedawno były szczepione przeciwko polio.

Zwiększona toksyczność

Odnotowano, że doksorubicyna może zwiększać stopień toksyczności innego leczenia przeciwnowotworowego jak np. krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego po podaniu cyklofosfamidu, zapalenie błon śluzowych po radioterapii, hepatotoksyczność po podaniu 6-merkaptopuryny i toksyczność streptozocyny lub metotreksatu (patrz punkt 4.5 „Interakcje”).

Zaburzenie czynności wątroby

Zaburzenie czynności wątroby nasila działanie toksyczne zalecanych dawek doksorubicyny. Przed ustaleniem indywidualnego dawkowania zaleca się ocenę czynności wątroby na podstawie typowych klinicznych badań laboratoryjnych, w tym oznaczenia aktywności AspAT, AlAT, fosfatazy alkalicznej, stężenia bilirubiny i próby z bromosulfoftaleiną. W razie potrzeby należy odpowiednio zmniejszyć dawkowanie (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania”).

Rakotwórczość, mutacje i zaburzenia funkcji rozrodczych

Działanie genotoksyczne i mutagenne doksorubicyny wykazano w badaniach in vitro i in vivo.

Doksorubicyna może powodować bezpłodność u kobiet w trakcie leczenia. Doksorubicyna może wywoływać zahamowanie krwawień miesiączkowych. Po zakończeniu leczenia owulacja i krwawienia miesiączkowe powracają, jednak może wystąpić przedwczesna menopauza.

Doksorubicyna ma działanie mutagenne i może indukować uszkodzenia chromosomów w komórkach rozrodczych człowieka. U leczonych pacjentów może wystąpić utrwalona oligospermia lub azoospermia, jednak opisywano również powrót do prawidłowych wartości normospermii. To powikłanie może wystąpić po kilku latach od zakończenia leczenia. Podczas leczenia doksorubicyną mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję. Zaleca się, by mężczyźni leczeni doksorubicyną unikali poczęcia dziecka podczas leczenia oraz 6 miesięcy po jego zakończeniu. Przed leczeniem mężczyźni mogą skorzystać z poradnictwa w zakresie kriokonserwacji lub krioprezerwacji nasienia ze względu na ryzyko nieodwracalnej niepłodności pod wpływem leczenia. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę podczas leczenia oraz 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Stany w miejscu podania

Smugowaty rumień wzdłuż przebiegu żyły oraz nagłe zaczerwienienie twarzy mogą świadczyć o zbyt szybkim podaniu leku.

Uczucie kłucia lub pieczenia po dożylnym podaniu doksorubicyny może wskazywać na wynaczynienie. W takim wypadku należy natychmiast przerwać wlew, nawet jeśli po aspiracji z naczynia uzyskuje się krew, i wybrać inną żyłę do infuzji. Po przypadkowym wynaczynieniu zaleca się przyłożenie lodu w miejscu wkłucia igły. Aby ograniczyć miejscową martwicę tkanek, można miejscowo wstrzyknąć deksametazon lub hydrokortyzon lub stosować hydrokortyzon w kremie 1 %.

Doksorubicyny nie wolno podawać dooponowo, domięśniowo ani w długotrwałych wlewach dożylnych. Nie zaleca się wykonywania bezpośrednich wlewów dożylnych ze względu na ryzyko martwicy po ewentualnym przedostaniu się roztworu do tkanek. Jeśli stosowany jest cewnik do żyły centralnej, zaleca się wlew doksorubicyny w 0,9 % roztworze chlorku sodu.

Inne

Zaleca się zachowanie ostrożności również w przypadku jednoczesnej lub wcześniejszej radioterapii śródpiersia lub okolicy serca lub po leczeniu innymi substancjami o działaniu kardiotoksycznym.

Doksorubicyna może wywoływać hiperurykemię wskutek nadmiernego katabolizmu puryn związanego z szybkim rozpadem komórek nowotworowych spowodowanym podaniem leku - zespół rozpadu nowotworu (patrz punkt 4.8 „Działania niepożądane”). Po pierwszym leczeniu należy oznaczyć stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. Powikłaniom zespołu rozpadu nowotworu można zapobiegać przez odpowiednie nawodnienie pacjenta, alkalizację moczu i profilaktyczne stosowanie allopurynolu.

Podanie dopęcherzowe

Podanie dopęcherzowe doksorubicyny może wywoływać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (np. dyzuria, częste oddawanie moczu, oddawanie moczu w nocy, pieczenie podczas oddawania moczu, krwiomocz, martwica ściany pęcherza moczowego).

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku problemów z cewnikowaniem (np. niedrożność cewki moczowej wywołana przez naciekanie guza położonego w obrębie światła pęcherza). Wlewy dopęcherzowe są przeciwwskazane w przypadku nowotworów penetrujących ścianę pęcherza moczowego (stopień zaawansowania większy niż T1).

Nie należy podawać leku dopęcherzowo w przypadku nowotworów penetrujących ścianę pęcherza moczowego, zakażenia dróg moczowych lub stanów zapalnych pęcherza moczowego.

Należy poinformować pacjenta, że mocz może mieć czerwonawe zabarwienie (szczególnie w pierwszym oddaniu moczu po leczeniu), jednak nie jest to powód do niepokoju.

Produkt leczniczy zawiera 3,5 mg sodu w 1 ml chlorowodorku doksorubicyny roztworu do infuzji. Należy zwrócić na to uwagę w przypadku pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu.

Ciąża

Nie należy podawać doksorubicyny kobietom w ciąży. Na ogół cytostatyki podaje się w ciąży wyłącznie, jeśli istnieją jednoznaczne wskazania, po starannym rozważeniu korzyści dla matki i ewentualnych zagrożeń dla płodu. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że doksorubicyna wykazuje działanie embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3).

Mężczyźni i kobiety powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Opisywano, że doksorubicyna przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt karmionych piersią. Ponieważ stosowanie doksorubicyny w okresie laktacji jest przeciwwskazane, na czas leczenia doksorubicyną należy przerwać karmienie piersią (patrz punkt 4. 3).