Carboplatin Ebewe koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji | 10 mg/ml | 1 fiol. po 5 ml

1 ml koncentratu zawiera 10 mg karboplatyny (Carboplatinum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

  Nadwrażliwość na karboplatynę lub na inne leki zawierające platynę.   Ciąża i okres karmienia piersią.

  Ciężkie zahamowanie czynności szpiku.

  Ciężka niewydolność nerek rozpoznana przed rozpoczęciem terapii.   Zaburzenia słuchu.

  Jednoczesne szczepienie przeciw żółtej febrze (patrz punkt 4.5)

Częstość wymienionych niżej działań niepożądanych opiera się na danych z bazy obejmującej 1893 pacjentów otrzymujących karboplatynę w monoterapii oraz danych z okresu po wprowadzeniu karboplatyny do obrotu.

Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA, stosując następujące określenia częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

* Prowadzące do zgonu u mniej niż 1% pacjentów. Prowadzące do zgonu zdarzenia sercowonaczyniowe obejmują łącznie niewydolność serca, zator i udar naczyniowy mózgu.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Mielosupresja jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkę karboplatyny. U pacjentów z prawidłowymi wartościami przed rozpoczęciem leczenia małopłytkowość z liczbą płytek mniejszą niż 50 000/mm³ występuje u 25% pacjentów, neutropenia z liczbą granulocytów mniejszą niż 1000/mm³ u 18% pacjentów, a leukopenia z liczbą białych krwinek mniejszą niż 2000/mm³ u 14% pacjentów. Najmniejszą wartość stwierdza się na ogół w 21. dniu. Mielosupresję może nasilić skojarzone stosowanie karboplatyny z innymi produktami leczniczymi lub sposobami leczenia o działaniu hamującym na czynność szpiku.

Toksyczne działanie na szpik może być bardziej nasilone i utrzymywać się dłużej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u pacjentów poddawanych wcześniejszemu leczeniu cisplatyną, w złym stanie ogólnym i w wieku powyżej 65 lat. Wprawdzie działanie to jest zazwyczaj odwracalne, ale powodowało powikłania w postaci zakażenia i krwotoku odpowiednio u 4% i 5% pacjentów, a u mniej niż1% pacjentów prowadziło do zgonu.

U 15% pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia stężenie hemoglobiny było prawidłowe, obserwowano niedokrwistość ze stężeniem hemoglobiny < 8 g/dl. Częstość niedokrwistości zwiększa się wraz ze zwiększeniem ekspozycji na karboplatynę.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Karboplatyna podawana w zwykłych dawkach niezbyt często powodowała zaburzenia czynności nerek, mimo że nie stosowano nawodnienia dużymi objętościami płynów i (lub) diurezy wymuszonej. Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi obserwowano u 14% pacjentów, stężenia kreatyniny w surowicy u 6% pacjentów a kwasu moczowego u 5% pacjentów. Zmiany te są zazwyczaj lekkie i odwracalne u około połowy pacjentów. Dowiedziono, że klirens kreatyniny jest najbardziej czułym wskaźnikiem czynności nerek u pacjentów otrzymujących karboplatynę. U 27% pacjentów z wyjściową wartością 60 ml/min lub większą klirens kreatyniny zmniejszył się podczas leczenia karboplatyną.

Zaburzenia żołądka i jelit

Wymioty występują u 65% pacjentów, z czego u 1/3 o ciężkim nasileniu. Nudności występują dodatkowo u 15% pacjentów. Większą skłonność do wymiotów stwierdza się u pacjentów poddawanych wcześniejszemu leczeniu (zwłaszcza cisplatyną).

Nudności i wymioty na ogół ustępują w ciągu 24 godzin po zakończeniu leczenia i zwykle reagują na lecznicze lub zapobiegawcze podanie leków przeciwwymiotnych. Wymioty s_ą bardziej prawdopodobne podczas stosowania karboplatyny w skojarzeniu z innymi substancjami czynnymi o działaniu emetogennym. U około jednej piątej pacjentów nie występują nudności ani wymioty.

U 8% pacjentów notowano ból w obrębie żołądka i jelit, a u 6% występowała biegunka i zaparcie.

Reakcje alergiczne

Reakcje typu anafilaktycznego, niektóre zagrażające życiu, mogą wystąpić w ciągu kilku minut po podaniu produktu leczniczego. Są to: obrzęk twarzy, duszność, tachykardia, niskie ciśnienie tętnicze krwi, pokrzywka, wstrząs anafilaktyczny, skurcz oskrzeli.

Zaburzenia ucha i błędnika

U 15% pacjentów leczonych karboplatyną stwierdzano niemające znaczenia klinicznego zaburzenia słyszenia mowy i osłabienie i słuchu w zakresie dźwięków o wysokiej częstotliwości (4000-8000 Hz) potwierdzone audiogramem. Bardzo rzadko notowano niedosłuch.

U pacjentów z narządem słuchu uszkodzonym przez cisplatynę stosowanie karboplatyny może niekiedy nasilić istniejące zaburzenia.

Zaburzenia układu nerwowego

Częstość neuropatii obwodowych po leczeniu karboplatyną wynosi 4%. U większości pacjentów neurotoksyczność jest ograniczona do parestezji i osłabienia głębokich odruchów ścięgnistych. Większe ryzyko tego typu działań niepożądanych występuje u osób w podeszłym wieku (> 65 lat) i u pacjentów leczonych wcześniej cisplatyną.

Może dochodzić do utrzymywania się lub nasilenia parestezji istniejących przed rozpoczęciem leczenia karboplatyną, zwłaszcza jeżeli są one związane z wcześniejszym stosowaniem cisplatyny.

Istotne klinicznie zaburzenia, np. widzenia lub odczuwania smaku, występowały u 1% pacjentów.

Ogólna częstość neurologicznych działań niepożądanych wydaje się zwiększona u pacjentów otrzymujących karboplatynę w leczeniu skojarzonym. Może to być wynikiem dłuższej, kumulatywnej ekspozycji.

Elektrolity

Zmniejszenie stężenia w surowicy sodu, potasu, wapnia i magnezu występowało odpowiednio u 29%, 20%, 22% i 29% pacjentów. W szczególności zgłaszano przypadki wczesnej hiponatremii. Utrata elektrolitów jest niewielka i najczęściej przebiega bezobjawowo.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

U pacjentów z prawidłowymi wynikami sprzed leczenia obserwowano zmiany parametrów czynności wątroby, w tym zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej u 5% pacjentów, aktywności AspAT u 15% pacjentów, a fosfatazy zasadowej u 24% pacjentów. Zmiany te były na ogół lekkie i ustępowały u połowy pacjentów.

U niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących bardzo duże dawki karboplatyny i poddanych autologicznemu przeszczepieniu szpiku kostnego występowało znaczne zwiększenie wyników badań czynności wątroby.

Po podaniu dużych dawek karboplatyny zgłaszano przypadki ostrej martwicy komórek wątroby o gwałtownym przebiegu.

Inne działania niepożądane

Po zastosowaniu leczenia skojarzonego obejmującego karboplatynę opisywano przypadki rozwoju wtórnych nowotworów złośliwych.

Sporadycznie obserwowano łysienie, gorączkę i dreszcze, zapalenie błon śluzowych, astenię, złe samopoczucie i zaburzenia smaku.

Opisywano pojedyncze przypadki zespołu hemolityczno-mocznicowego.

Opisywano pojedyncze przypadki zdarzeń sercowo-naczyniowych (niewydolność serca, zator), a także udarów naczyniowych mózgu.

Notowano przypadki nadciśnienia tętniczego.

Reakcje miejscowe

Opisywano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, takie jak pieczenie, ból, zaczerwienienie, obrzęk, pokrzywka, martwica związana z wynaczynieniem.

Tylko do podawania dożylnego.

Dawkowanie

Dotychczas nieleczeni dorośli pacjenci z prawidłową czynnością nerek otrzymują karboplatynę w dawce 400 mg/m² pc. w postaci krótkotrwałej infuzji dożylnej (podawanej przez 15 do 60 min). Poszczególne cykle terapii można powtarzać po czterotygodniowej przerwie i (lub) gdy liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi co najmniej 2000 komórek/mm³, a liczba płytek krwi co najmniej 100 000 komórek/mm³.

Zaburzenia czynności szpiku

W celu dostosowania dawki zaleca się określanie największego spadku parametrów hematologicznych podczas leczenia karboplatyną. U pacjentów, u których wystąpi umiarkowana lub nasilona toksyczność hematologiczna należy rozważyć zredukowanie dawki o 25% lub przerwanie leczenia – zarówno w monoterapii, jak i w schematach leczenia skojarzonego.

U pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniej stosowane leczenie powodujące mielosupresję szpiku i (lub) radioterapia lub zły stan ogólny (2-4 w skali Zubroda-ECOG lub poniżej 80 wg skali Karnofsky’ego) należy zmniejszyć dawkę początkową leku o 20-25% (do 300-320 mg/m² pc.).

W początkowych kursach leczenia karboplatyną zaleca się cotygodniowe badanie morfologii krwi w celu określenia najmniejszej liczby komórek krwi (nadir) i dostosowania dawki w kolejnych cyklach leczenia.

Do przygotowywania i podawania produktu leczniczego nie należy stosować igieł lub zestawów kroplówkowych zawierających elementy aluminiowe, które mogą mieć kontakt z karboplatyną. Glin reaguje z karboplatyną, powodując jej unieczynnienie i (lub) wytrącanie osadu.

Podczas przygotowywania i podawania produktu leczniczego należy stosować środki ostrożności zalecane dla substancji niebezpiecznych. Produkt leczniczy musi być przygotowany przez wykwalifikowany personel, zaopatrzony w rękawice ochronne, maskę i fartuch.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 60 ml/min istnieje zwiększone ryzyko znacznego zahamowania czynności szpiku kostnego. Częstość ciężkiej leukopenii, neutropenii lub małopłytkowości wynosiła około 25% podczas stosowania następujących zaleconych dawek:

Brak dostatecznych danych dotyczących stosowania karboplatyny u pacjentów z klirensem kreatyniny 15 ml/min lub mniejszym, które pozwalałyby określić zalecone dawkowanie.

Powyższe zalecenia dotyczą początkowego cyklu leczenia. Następne dawki należy dostosować do tolerancji leczenia przez pacjenta i do akceptowalnego poziomu mielosupresji.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek niezbędne jest zmniejszenie dawki karboplatyny i odpowiednie dostosowanie jej do wskaźnika przesączania kłębuszkowego.

Zalecone dawkowanie u tych pacjentów jest uzależnione od wartości klirensu kreatyniny i powinno być obliczone wg wzoru Calverta, w którym uwzględniono wskaźnik przesączania kłębuszkowego

(GFR w ml/min) i docelową wartość pola pod krzywą zależności stężenia karboplatyny od czasu (AUC w mg/ml x min):

Uwaga: Na podstawie wzoru Calverta całkowitą dawkę karboplatyny oblicza się w mg, nie w mg/m².

Dzieci i młodzież

Nie można przedstawić szczegółowych zaleceń dotyczących dawkowania leku u dzieci i młodzieży, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących stosowania karboplatyny w tej grupie wiekowej.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat konieczne jest dostosowanie dawki karboplatyny podczas początkowego oraz kolejnych kursów leczenia do ogólnego stanu zdrowia.

Leczenie skojarzone

Karboplatyna jest stosowana w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi w dawkowaniu

zależnym od wybranego schematu leczenia. Dawkowanie należy modyfikować w zależności od przyjętego schematu leczenia oraz wyników badań laboratoryjnych krwi.

Rozcieńczanie

Produkt leczniczy można rozcieńczyć w 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań do minimalnego stężenia 0,4 mg/ml (400 mikrogramów/ml).

Ostrzeżenia:

Niniejszy lek należy stosować wyłącznie pod kierunkiem specjalisty onkologa, w specjalistycznych oddziałach, w warunkach zapewniających odpowiednie monitorowanie i obserwację pacjenta. Należy regularnie wykonywać badanie morfologiczne krwi oraz badania czynności nerek i wątroby. W razie stwierdzenia zaburzeń czynności szpiku kostnego, nerek lub wątroby stosowanie produktu leczniczego należy przerwać.

Toksyczne działanie na układ krwiotwórczy

Leukopenia, neutropenia i małopłytkowość zależą od zastosowanej dawki i są zaburzeniami ograniczającymi wielkość dawki. Należy często kontrolować obraz krwi obwodowej podczas leczenia karboplatyną, a w razie wystąpienia objawów jej toksyczności, aż do ustąpienia zmian. Nadir liczby krwinek występuje średnio (mediana) w 21. dniu stosowania karboplatyny w monoterapii i w 15. dniu u pacjentów otrzymujących karboplatynę w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Zasadniczo nie należy powtarzać pojedynczych kursów leczenia karboplatyną do czasu powrotu liczby

leukocytów, neutrofilów i płytek krwi do normy. Kursu leczenia nie należy powtarzać przed upływem 4 tygodni od poprzedniego kursu i (lub) do czasu, gdy liczba neutrofilów wynosi co najmniej

2000 komórek/mm³, a płytek krwi co najmniej 100 000 komórek/mm³.

Niedokrwistość występuje często i może być konsekwencją kumulowania się dawki karboplatyny, ale bardzo rzadko konieczne jest przetoczenie krwi.

Mielosupresja jest większa u pacjentów, którzy byli poddawani wcześniejszemu leczeniu (zwłaszcza cisplatyną) i (lub) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dawki początkowe karboplatyny dla tych pacjentów należy odpowiednio zmniejszyć (patrz punkt 4.2) i monitorować skutki leczenia przez częste kontrolowanie morfologii krwi między kolejnymi kursami.

W celu zminimalizowania skutków addytywnego działania należy uważnie planować dawkowanie i czas skojarzonego stosowania karboplatyny z innymi metodami leczenia hamującymi czynność szpiku kostnego.

Reakcje alergiczne

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych zawierających platynę, możliwe jest wystąpienie reakcji alergicznych (najczęściej podczas chemioterapii perfuzyjnej), wymagających przerwania podawania karboplatyny i zastosowania odpowiedniego leczenia objawowego. Podczas stosowania wszystkich leków zawierających platynę opisywano reakcje krzyżowe, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkty 4.3 i 4.8).

Podobnie jak w przypadku innych związków zawierających platynę, może również dochodzić do reakcji rzekomoanafilaktycznych.

Działanie nefrotoksyczne

Podczas stosowania karboplatyny może dochodzić do zaburzenia czynności nerek. Chociaż nie zgromadzono dowodów klinicznych na sumowanie się nefrotoksyczności, nie zaleca się łączenia karboplatyny z aminoglikozydami lub innymi związkami o właściwościach uszkadzających nerki.

W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wpływ karboplatyny na układ krwiotwórczy jest silniejszy i dłuższy. W tej grupie ryzyka leczenie karboplatyną wymaga szczególnej ostrożności (patrz punkt 4.2).

Działanie neurotoksyczne

Obwodowe działanie neurotoksyczne jest na ogół częste i lekkie, ogranicza się do parestezji i osłabienia odruchów ścięgnistych, ale jego częstość zwiększa się u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i (lub) pacjentów leczonych uprzednio cisplatyną. Należy monitorować stan pacjenta i poddawać go regularnym badaniom neurologicznym.

Podawanie karboplatyny w dawkach większych niż zalecane pacjentom z zaburzeniami czynności nerek powodowało zaburzenia widzenia, włącznie z utratą wzroku. Wydaje się, że zaburzenia te ustępują całkowicie lub w znacznym stopniu w ciągu kilku tygodni po przerwaniu stosowania zwiększonych dawek karboplatyny.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Badania z zastosowaniem leczenia skojarzonego karboplatyną i cyklofosfamidem wykazały, że prawdopodobieństwo rozwoju ciężkiej małopłytkowości było większe u pacjentów w podeszłym wieku otrzymujących karboplatynę niż u pacjentów młodszych. Ze względu na często występujące osłabienie czynności nerek u osób w podeszłym wieku, stopień zaburzenia należy wziąć pod uwagę podczas ustalania dawki karboplatyny (patrz punkt 4.2).

Inne

Podczas leczenia karboplatyną opisywano zaburzenia słuchu. Toksyczne działanie na słuch może być większe u dzieci. W grupie dzieci i młodzieży notowano przypadki utraty słuchu, rozwijającej się z opóźnieniem. Zaleca się długotrwałe monitorowanie parametrów audiometrycznych w tej grupie pacjentów.

Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną przez chemioterapię (również z zastosowaniem karboplatyny) czynnością układu odpornościowego może spowodować ciężkie lub prowadzące do zgonu zakażenia. U pacjentów leczonych karboplatyną należy unikać stosowania żywych szczepionek. Można podawać szczepionki zabite lub inaktywowane, jednak uzyskana odpowiedź na nie może być osłabiona.

Karboplatyna może powodować nudności i wymioty. Stwierdzono, że zastosowanie leków przeciwwymiotnych przed leczeniem karboplatyną zmniejsza częstość i nasilenie tych działań

niepożądanych.

Nie zbadano karboplatyny pod względem potencjalnych właściwości rakotwórczych, jednak w przypadku związków o podobnym mechanizmie działania i mutagenności donoszono o wykrywanych właściwościach rakotwórczych.

Karboplatyna może mieć właściwości genotoksyczne. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia karboplatyną. Mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia karboplatyną.

W wyniku leczenia karboplatyną prawdopodobne jest wystąpienie nieodwracalnej niepłodności, dlatego należy poinformować mężczyzn o możliwości przechowania nasienia.

Po podaniu bardzo dużych dawek karboplatyny obserwowano przypadki wystąpienia objawów toksycznego oddziaływania na wątrobę i skojarzonego toksycznego oddziaływania na nerki.

Ciąża

Przypuszcza się, że karboplatyna stosowana w okresie ciąży wywołuje ciężkie wady wrodzone.

Wykazano działanie embriotoksyczne i teratogenne karboplatyny u szczurów w okresie organogenezy. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Jeśli produkt leczniczy ma być stosowany w czasie ciąży lub w przypadku, gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia karboplatyną, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę.

Stosowanie karboplatyny w ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Wykazano, że karboplatyna wywiera działanie mutagenne in vivo i in vitro. Nie zbadano karboplatyny pod względem potencjalnych właściwości rakotwórczych, jednak donoszono o właściwościach rakotwórczych związków o podobnym mechanizmie działania i mutagenności.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy karboplatyna podawana we wstrzyknięciu przenika do mleka kobiecego. Jeśli leczenie jest konieczne w okresie laktacji, karmienie piersią należy przerwać.

Płodność

U pacjentów poddawanych leczeniu przeciwnowotworowemu może wystąpić zahamowanie czynności gonad prowadzące do braku miesiączki lub azoospermii. Wydaje się, że działania te związane są z zastosowaną dawką i długością leczenia, i mogą być nieodwracalne. Przewidzenie zakresu zaburzenia czynności jader lub jajników nie jest proste, gdyż często stosowane jest leczenie skojarzone różnymi lekami przeciwnowotworowymi, co utrudnia ocenę wpływu pojedynczej substancji czynnej.

Mężczyznom otrzymującym karboplatynę nie zaleca się poczęcia dziecka w trakcie leczenia i w okresie do 6 miesięcy od jego zakończenia. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia pacjent zasięgnął porady na temat zamrożenia nasienia ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia karboplatyną.