Adcetris proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji | 50 mg | 1 fiol.

Każda fiolka zawiera 50 mg brentuksymabu vedotin.

Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6), każdy ml zawiera 5 mg brentuksymabu vedotin.

ADCETRIS jest koniugatem przeciwciała i leku zawierającym przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko CD30 (rekombinowana chimeryczna immunoglobulina G1 [IgG1], produkowana w komórkach jajników chomika chińskiego za pomocą technologii rekombinacji DNA), które jest powiązane kowalencyjnie z aurystatyną E jednometylowaną (ang. monomethyl auristatin E, MMAE) działającą na mikrotubule.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda fiolka zawiera około 13,2 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne podawanie bleomycyny i brentuksymabu vedotin powoduje toksyczność płucną.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Brentuksymab vedotin badano w monoterapii u 160 pacjentów podczas dwóch głównych badań II fazy (SG035-0003 i SG035-0004) (patrz punkt 5.1).

U pacjentów leczonych tym produktem leczniczym zgłaszano ciężkie zakażenia i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). W grupie uczestników badań II fazy 16% pacjentów zgłaszało zdarzenie niepożądane, które określano jako zakażenie.

Ciężkie działania niepożądane obejmowały: neutropenię, trombocytopenię, zaparcia, biegunkę, wymioty, gorączkę, obwodową neuropatię ruchową i obwodową neuropatię czuciową, hiperglikemię, polineuropatię demielinizacyjną, zespół rozpadu guza i zespół Stevens-Johnsona.

Do najczęściej występujących działań niepożądanych u pacjentów leczonych tym produktem należały: obwodowa neuropatia czuciowa, zmęczenie, nudności, biegunka, neutropenia, wymioty, gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych.

Działania niepożądane spowodowały przerwanie leczenia u 19% pacjentów otrzymujących brentuksymab vedotin. Ciężkie działania niepożądane, które prowadziły do przerwania leczenia u dwóch lub więcej pacjentów z HL lub sALCL, obejmowały obwodową neuropatię czuciową (6%) i obwodową neuropatię ruchową (2%).

Dane na temat bezpieczeństwa zgłaszane w badaniach I fazy dotyczących zwiększania dawki i farmakologii klinicznej (n=15 pacjentów) oraz w Programie Indywidualnego Leczenia Pacjentów (ang. Named Patient Program , NPP; n= 26 pacjentów) u chorych z nawrotowym lub opornym na leczenie HL, u których nie wykonano autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (patrz punkt 5.1), leczonych zalecaną dawką 1,8 mg/kg co trzy tygodnie były zgodne z profilem bezpieczeństwa w głównych badaniach klinicznych.

Wykaz działań niepożądanych w formie tabelarycznej

Działania niepożądane produktu leczniczego ADCETRIS podano według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (patrz Tabela 3). W obrębie każdej klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane podano według kategorii częstości: bardzo często ( > 1/10); często ( > 1/100 do < 1/10); niezbyt często ( > 1/1 000 do < 1/100); rzadko ( > 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 3: Działania niepożądane produktu leczniczego ADCETRIS zgłaszane w populacji badań II fazy

*Zgłaszane tylko jako ciężkie działania niepożądane

^a.   Zalecane terminy zgłaszane w „Zakażenia i zarażenia pasożytnicze” obejmują zakażenie górnych dróg oddechowych, półpasiec i zapalenie płuc.

^b.   Zalecane terminy związane z reakcjami związanymi z podaniem wlewu obejmują dreszcze (4%), nudności, duszności i świąd (3% każde) oraz kaszel (2%).

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane, które prowadziły do opóźnienia dawki do 3 tygodni u ponad 5% pacjentów obejmowały neutropenię (14%) i obwodową neuropatię czuciową (11%).

Działaniem niepożądanym, które prowadziło do zmniejszenia dawki u ponad 5% pacjentów była obwodowa neuropatia czuciowa (8%). U dziewięćdziesięciu procent (90%) pacjentów w badaniach II fazy utrzymano zalecaną dawkę 1,8 mg/kg podczas leczenia.

Podczas leczenia tym produktem może wystąpić ciężka i długotrwała (≥1 tydzień) neutropenia, co może zwiększać ryzyko rozwinięcia się u pacjenta ciężkich zakażeń. Mediana czasu trwania neutropenii 3. lub 4. stopnia była ograniczona (1 tydzień); u 2% pacjentów neutropenia 4. stopnia utrzymywała się przez ≥7 dni. U mniej niż połowy pacjentów z populacji objętej badaniami II fazy z neutropenią 3. lub 4. stopnia występowały przemijające zakażenia, związane czasowo z występowaniem neutropenii; większość związanych czasowo zakażeń była 1. lub 2. stopnia.

Pośród pacjentów z neuropatią obwodową mediana czasu obserwacji od zakończenia leczenia do ostatniej oceny wynosiła około 10 tygodni. Podczas ostatniej oceny u 62% z 84 pacjentów, u których wystąpiła neuropatia obwodowa, uszkodzenie ustąpiło lub nastąpiła poprawa objawów neuropatii obwodowej. Mediana czasu od rozpoczęcia do ustąpienia lub poprawy dla wszystkich zdarzeń wynosiła 6,6 tygodnia (zakres od 0,3 tygodnia do 54,4 tygodnia).

PML zgłaszano poza głównymi badaniami klinicznymi II fazy opisanymi w tym punkcie (patrz punkt 4.4).

Reakcje anafilaktyczne zgłaszano poza głównymi badaniami klinicznymi II fazy opisanymi w tym punkcie. Objawy reakcji anafilaktycznej mogą obejmować między innymi pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, niedociśnienie i skurcz oskrzeli.

Gorączkę neutropeniczną zgłaszano poza głównymi badaniami klinicznymi II fazy opisanymi w tym punkcie (patrz punkt 4.2). U pacjenta włączonego do badania I fazy ze zwiększaniem dawki wystąpiła gorączka neutropeniczna 5. stopnia po podaniu pojedynczej dawki brentuksymabu vedotin wynoszącej 3,6 mg/kg mc.

Immunogenność

Pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL lub sALCL w dwóch badaniach II fazy badano co 3 tygodnie na obecność przeciwciał przeciwko brentuksymabowi vedotin za pomocą czułego elektrochemiluminescencyjnego testu immunologicznego. U około 35% pacjentów biorących udział w tych badaniach pojawiły się przeciwciała przeciwko brentuksymabowi vedotin. Spośród tych pacjentów większość miała wynik dodatni przed podaniem 2 dawki, 7% miało ciągle utrzymujący się wynik dodatni dla przeciwciał przeciwko lekowi (ang. anti-therapeutic antibodies , ATA), a u 62% pacjentów z dodatnim wynikiem ATA występowały przeciwciała neutralizujące. U jednego procenta (1%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane zgodne z reakcjami związanymi z podaniem wlewu, które spowodowały przerwanie leczenia.

Obecność przeciwciał przeciwko brentuksymabowi vedotin nie korelowała z klinicznie istotnym zmniejszeniem stężenia brentuksymabu vedotin w surowicy i nie powodowała zmniejszenia skuteczności brentuksymabu vedotin. Chociaż obecność przeciwciał przeciwko brentuksymabowi vedotin niekoniecznie prognozuje wystąpienie reakcji związanych z wlewem, większą częstość reakcji związanych z podaniem wlewu obserwowano u pacjentów z ciągle utrzymującym się dodatnim wynikiem ATA (30%) względem pacjentów z przemijającym wynikiem dodatnim ATA (12%) i bez wyniku dodatniego ATA (7%).

Brentuksymab vedotin należy podawać pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 1,8 mg/kg podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut co 3 tygodnie.

Jeśli masa ciała pacjenta przekracza 100 kg, do obliczenia dawki należy przyjąć 100 kg (patrz punkt 6.6).

Należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki tego produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).

Pacjentów należy objąć obserwacją podczas podawania i po podaniu wlewu (patrz punkt 4.4).

Leczenie należy kontynuować aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 4.4).

Pacjenci, u których nastąpiła stabilizacja choroby lub poprawa stanu powinni otrzymać co najmniej 8 cykli, a maksymalnie do 16 cykli leczenia (w ciągu około roku) (patrz punkt 5.1).

Modyfikacje dawkowania

Neutropenia

Jeśli podczas leczenia pojawi się neutropenia, leczenie jej powinno polegać na opóźnianiu podania kolejnych dawek. W Tabeli 1 zamieszczonej poniżej podano odpowiednie zalecenia dotyczące dawkowania (patrz również punkt 4.4).

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku neutropenii

^a.   Stopniowanie oparto na Standardowych Kryteriach Terminologicznych Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute, NCI, Common Terminology Criteria for Adverse Events , CTCAE) wersja 3.0; patrz neutrofile/granulocyty; DGN= dolna granica normy.

^b.   Pacjenci, u których rozwinęła się limfopenia 3. lub 4. stopnia mogą kontynuować leczenie bez przerywania go.

Neuropatia obwodowa

Jeśli podczas leczenia pojawi się lub ulegnie nasileniu obwodowa neuropatia czuciowa lub ruchowa, należy zapoznać się z Tabelą 2 poniżej, w której podano odpowiednie zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkt 4.4).

Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku wystąpienia lub nasilenia obwodowej neuropatii czuciowej lub ruchowej

^a. Stopniowanie oparto na Standardowych Kryteriach Terminologicznych Zdarzeń Niepożądanych (CTCAE) Narodowego Instytutu Raka (NCI) wersja 3.0; patrz neuropatia: ruchowa; neuropatia:

czuciowa; i ból neuropatyczny.

Zaburzenia czynności nerek

Nie prowadzono oficjalnych badań u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Dotychczas brak jest dostępnych danych z badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek powinni być objęci ścisłą obserwacją (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie prowadzono oficjalnych badań u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Dotychczas brak jest dostępnych danych z badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być objęci ścisłą obserwacją (patrz punkt 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów w podeszłym wieku, którzy ukończyli 65 lat. Brak dostępnych danych.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

W badaniach nieklinicznych obserwowano zanik grasicy (patrz punkt 5.3).

Sposób podawania

Zalecana dawka produktu leczniczego ADCETRIS jest podawana we wlewie trwającym 30 minut.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Brentuksymabu vedotin nie wolno podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego ani bolusa. Brentuksymab vedotin należy podawać przez osobny dostęp do żyły i nie wolno go mieszać z innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 6.2).

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin może nastąpić reaktywacja wirusa Johna Cunninghama (JC) powodująca postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy , PML) i zgon. Zgłaszano przypadki PML u pacjentów, którzy otrzymali ten produkt leczniczy po kilku wcześniejszych cyklach chemioterapii. PML jest rzadką chorobą demielinizacyjną ośrodkowego układu nerwowego, powodowaną przez reaktywację latentnego wirusa JC, która zazwyczaj kończy się zgonem.

Pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją dotyczącą wystąpienia nowych lub nasilenia przedmiotowych lub podmiotowych objawów neurologicznych, zaburzeń funkcji poznawczych lub zachowań, które mogą sugerować PML. W przypadku każdego podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie brentuksymabu vedotin. Sugerowana ocena PML obejmuje konsultację neurologiczną, obrazowanie MR mózgu ze wzmocnieniem kontrastowym z wykorzystaniem gadoliny oraz badanie płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa JC za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy lub biopsji mózgu na obecność wirusa JC. Ujemny wynik badania na obecność wirusa JC nie wyklucza PML. Może być uzasadniona dodatkowa kontrola i ocena, jeśli nie można ustalić alternatywnego rozpoznania. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML należy na stałe przerwać podawanie brentuksymabu vedotin.

Lekarz powinien być w szczególności wyczulony na objawy sugerujące PML, których pacjent może nie zauważyć (np. objawy zaburzenia funkcji poznawczych, neurologicznych lub psychicznych).

Ciężkie zakażenia i zakażenia oportunistyczne

U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano ciężkie zakażenia, takie jak zapalenie płuc, bakteriemia gronkowcowa i półpasiec oraz zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci i zakażenie drożdżakowe jamy ustnej. Pacjenci podczas leczenia powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją w zakresie pojawienia się ewentualnych ciężkich lub oportunistycznych zakażeń.

Reakcje związane z podaniem wlewu

Zgłaszano bezpośrednie i opóźnione reakcje związane z podaniem wlewu, jak również reakcje anafilaktyczne.

Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją podczas podawania i po podaniu wlewu. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej podawanie brentuksymabu vedotin należy niezwłocznie i całkowicie przerwać i zastosować odpowiednie leczenie.

Jeśli wystąpi reakcja związana z podaniem wlewu, należy go przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Wlew można rozpocząć ponownie ze zmniejszoną szybkością po ustąpieniu objawów. Pacjenci, u których wystąpiła wcześniej reakcja związana z podaniem wlewu powinni otrzymać premedykację przed kolejnymi wlewami. Premedykacja może obejmować paracetamol, lek antyhistaminowy i kortykosteroid.

Reakcje związane z podaniem wlewu zdarzają się częściej i są bardziej nasilone u pacjentów z przeciwciałami przeciwko brentuksymabowi vedotin (patrz punkt 4.8).

Zespół rozpadu guza

Po podaniu brentuksymabu vedotin zgłaszano zespół rozpadu guza (ang. tumor lysis syndrome, TLS). Ryzyko zespołu rozpadu guza zagraża pacjentom z guzami szybko proliferującymi i obciążonym dużą masą guza. Tacy pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją i leczeni zgodnie z najlepszą praktyką medyczną. Leczenie TLS może obejmować intensywne nawadnianie, monitorowanie czynności nerek, korygowanie zaburzeń elektrolitowych, leczenie zapobiegające hiperurykemii i terapię wspomagającą.

Neuropatia obwodowa

Leczenie brentuksymabem vedotin może powodować neuropatię obwodową, głównie czuciową. Zgłaszano również przypadki obwodowej neuropatii ruchowej. Neuropatia obwodowa wywołana podaniem brentuksymabu vedotin zwykle jest skutkiem kumulacyjnej ekspozycji na ten produkt leczniczy i w większości przypadków jest odwracalna. W grupie uczestników badań II fazy, podczas ostatniej oceny u większości pacjentów (62%) nastąpiła poprawa lub ustąpienie objawów neuropatii obwodowej. Wśród pacjentów, u których zgłoszono neuropatię obwodową przerwanie leczenia brentuksymabem vedotin nastąpiło u 9%, zmniejszenie dawki u 8%, a opóźnienie podania dawki u 13% pacjentów. U pacjentów należy kontrolować objawy neuropatii, takie jak niedoczulica, przeczulica, parestezje, dyskomfort, uczucie pieczenia, ból neuropatyczny lub osłabienie. Pacjenci, u których pojawiają się nowe lub nasilają się objawy neuropatii obwodowej mogą wymagać opóźnienia podania lub zmniejszenia dawki brentuksymabu vedotin bądź przerwania leczenia (patrz punkt 4.2).

Toksyczność hematologiczna

Po leczeniu brentuksymabem vedotin może wystąpić niedokrwistość 3. lub 4. stopnia, trombocytopenia i długotrwała (≥1 tydzień) neutropenia 3. lub 4. stopnia. Należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki tego produktu leczniczego. Jeśli rozwinie się neutropenia 3. lub 4. stopnia, patrz punkt 4.2.

Gorączka neutropeniczna

U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano gorączkę neutropeniczną (gorączka z nieznanej przyczyny bez klinicznie lub mikrobiologicznie udokumentowanego zakażenia z bezwzględną liczbą neutrofili < 1,0 x 10 ⁹ /l, gorączka ≥38,5°C; patrz CTCAE wersja 3). Należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki tego produktu leczniczego. U pacjentów należy dokładnie kontrolować temperaturę ciała i w razie pojawienia się gorączki neutropenicznej leczyć ją zgodnie z najlepszą praktyką medyczną.

Zespół Stevens-Johnsona

Po podaniu brentuksymabu vedotin zgłaszano zespół Stevens-Johnsona. W przypadku wystąpienia zespołu Stevens-Johnsona podawanie brentuksymabu vedotin należy przerwać i zastosować odpowiednie leczenie.

Hiperglikemia

Podczas badań klinicznych zgłaszano hiperglikemię u pacjentów z podwyższonym indeksem masy ciała (ang. BMI) z cukrzycą lub bez cukrzycy w wywiadzie. U każdego pacjenta, u którego wystąpiła hiperglikemia należy ściśle monitorować stężenie glukozy w surowicy. W razie potrzeby, należy stosować leczenie przeciwcukrzycowe.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Doświadczenie w zakresie stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby jest ograniczone. Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że na klirens MMAE może mieć wpływ umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności nerek oraz niskie stężenia albuminy w osoczu (patrz punkt 5.2).

Zawartość sodu w substancjach pomocniczych

Ten produkt leczniczy zawiera maksymalnie 2,1 mmol (47 mg) sodu na dawkę. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia brentuksymabem vedotin oraz w ciągu 30 dni po jego zakończeniu.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania brentuksymabu vedotin u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Brentuksymabu vedotin nie stosować w okresie ciąży z wyjątkiem, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Jeśli zachodzi potrzeba leczenia kobiety w ciąży, należy wyraźnie poinformować ją o potencjalnym ryzyku dla płodu.

W punkcie dotyczącym płodności znajdującym się poniżej podano wskazówki dla kobiet, których partnerzy są leczeni brentuksymabem vedotin.

Karmienie piersią

Brak danych dotyczących przenikania brentuksymabu vedotin lub jego metabolitów do mleka ludzkiego.

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

W badaniach nieklinicznych leczenie brentuksymabem vedotin powodowało toksyczne działanie na jądra, co może zmieniać płodność u mężczyzn. Wykazano, że MMAE ma właściwości aneugeniczne (patrz punkt 5.3). Dlatego zaleca się, aby mężczyźni leczeni tym produktem leczniczym zamrozili próbki nasienia przed rozpoczęciem leczenia. Wskazane jest, aby mężczyźni leczeni tym produktem powstrzymali się od reprodukcji podczas leczenia i do 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki.