Leukeran tabletki powlekane | 2 mg | 25 tabl. | pojemnik

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Leukeran

2 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 2 mg chlorambucylu (Chlorambucilum).
Substancje pomocnicze, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Brązowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane, oznaczone napisem „GX EG3" po jednej stronie
i „L" po drugiej stronie. Każda tabletka zawiera 2 mg chlorambucylu.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leukeran wskazany jest do leczenia następujących chorób:

- choroby Hodgkina (ziarnicy złośliwej),

- niektórych postaci nieziarniczych chłoniaków złośliwych (non-Hodgkin's lymphoma),

- przewlekłej białaczki limfatycznej,

- makroglobulinemii Waldenstróma.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

PODCZAS USTALANIA SZCZEGÓŁOWEGO SCHEMATU LECZENIA NALEŻY
KORZYSTAĆ Z ODPOWIEDNIEJ LITERATURY FACHOWEJ.

Leukeran podaje się doustnie.

Choroba Hodgkina (ziarnica złośliwa)

Dawkowanie u dorosłych

W paliatywnej monoterapii Leukeran stosuje się najczęściej w dawce 0,2 mg/kg m.c./dobę przez 4
do 8 tygodni. Zazwyczaj jednak jest on jednym ze składników polichemioterapii i stosuje się go
według licznych protokołów. Leukeran można również stosować zamiast chlormetyny, z podobnym
efektem leczniczym, ale mniejszym działaniem toksycznym.
Dawkowanie u dzieci

Leukeran można stosować w leczeniu choroby Hodgkina (ziarnicy złośliwej) u dzieci. Schematy
dawkowania są podobne do stosowanych u dorosłych.

Niektóre postaci nieziarniczych chłoniaków złośliwych (non-Hodgkin's lymphoma)

Dawkowanie u dorosłych

W monoterapii początkową dawkę, wynoszącą zwykle od 0,1 do 0,2 mg/kg m.c./dobę, stosuje się
przez pierwsze 4-8 tygodni, po czym leczenie podtrzymujące prowadzi się albo stosując zmniejszone
dawki dobowe, albo leczenie cykliczne,

Leukeran jest skuteczny w leczeniu pacjentów z zaawansowanym stadium rozlanego chłoniaka
limfocytowego oraz pacjentów, u których występuje wznowa po radioterapii.

U pacjentów z zaawansowanymi stadiami rozwoju nieziarniczego chłoniaka limfocytowego nie
wykazano znaczących różnic w działaniu leczniczym między monoterapią produktem leczniczym
Leukeran a polichemioterapią.

Dawkowanie u dzieci

Leukeran można stosować w leczeniu nieziarniczych chłoniaków złośliwych u dzieci.
Schematy dawkowania są podobne do stosowanych u dorosłych.

Przewlekła białaczka limfatyczna

Dawkowanie u dorosłych

Leczenie produktem leczniczym Leukeran rozpoczyna się zazwyczaj u pacjentów z wyraźnymi
objawami chorobowymi lub z zaburzeniami czynności szpiku kostnego (lecz nie w przypadku
niewydolności szpiku), mającymi swoje odzwierciedlenie w badaniu morfologicznym krwi
obwodowej.

Początkowo Leukeran podaje się w dawce 0,15 mg/kg m.c./dobę do czasu zmniejszenia liczby
leukocytów we krwi obwodowej do 10000/jaI. Leczenie można wznowić po 4 tygodniach od
zakończenia pierwszego cyklu i kontynuować je, stosując dawkę 0,1 mg/kg m.c./dobę.

Zazwyczaj po 2 latach leczenia u niektórych pacjentów liczba leukocytów osiąga prawidłowe
wartości, uprzednio powiększone węzły chłonne oraz śledziona stają się niewyczuwalne w badaniu
palpacyjnym, a odsetek limfocytów w szpiku kostnym zmniejsza się poniżej 20%.

Pacjenci z potwierdzoną niewydolnością szpiku kostnego powinni być najpierw leczeni
prednizolonem, a podawanie produktu leczniczego Leukeran można rozpocząć dopiero po
przywróceniu czynności szpiku kostnego.

Porównanie skuteczności okresowego leczenia dużymi dawkami produktu leczniczego Leukeran z
codziennym podawaniem leku nie wykazało znaczących różnic, a częstość działań niepożądanych
była podobna w obu badanych grupach.

Makroglobulinemia Waldenstroma

Dawkowanie u dorosłych

Leukeran jest lekiem z wyboru w leczeniu tej choroby. Zalecana początkowa dawka wynosi od 6 do
12 mg na dobę do chwili wystąpienia leukopenii; następnie wprowadza się na stałe dawkę od 2 do 8
mg na dobę.

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby

Patrz punkt 4.4 - Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek oraz Stosowanie u pacjentów z
niewydolnością wątroby.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono szczegółowych badań u pacjentów w podeszłym wieku, jednakże wskazane jest
monitorowanie czynności nerek i wątroby. W razie ciężkiego zaburzenia ich czynności należy
zachować szczególną ostrożność.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na chlorambucyl lub inny składnik produktu leczniczego.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

LEUKERAN JEST AKTYWNIE DZIAŁAJĄCYM ŚRODKIEM CYTOTOKSYCZNYMI
POWINIEN BYĆ STOSOWANY WYŁĄCZNIE POD NADZOREM LEKARZA
DOŚWIADCZONEGO W PODAWANIU TEGO RODZAJU LEKÓW.

Może wystąpić krzyżowa reakcja nadwrażliwości (w postaci wysypki skórnej) pomiędzy
chlorambucylem a innymi środkami alkilującymi.

U pacjentów z upośledzoną odpornością stosowanie szczepionek zawierających żywe organizmy
zagraża wywołaniem infekcji, dlatego też nie zaleca się stosowania takich szczepionek w tej grupie
pacjentów.

Leukeran zawiera laktozę, dlatego lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko
występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu „Lapp" lub zespołem
złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Leukeran

Patrz punkt 6.6.

Monitorowanie

Ze względu na możliwość wywołania przez Leukeran nieodwracalnej mielosupresji, w trakcie
leczenia należy prowadzić stałą kontrolę parametrów morfologii krwi.

W dawkach leczniczych Leukeran zmniejsza liczbę limfocytów i w mniejszym stopniu, liczbę
granulocytów obojętnochłonnych, płytek krwi i stężenie hemoglobiny. Przerwanie leczenia
produktem leczniczym Leukeran nie jest konieczne, gdy wystąpią pierwsze objawy zmniejszenia
liczby granulocytów obojętnochłonnych; należy jednak pamiętać o możliwości dalszego
zmniejszania się ich liczby przez okres 10 dni lub dłuższy po podaniu ostatniej dawki produktu
leczniczego.

Produktu leczniczego Leukeran nie należy podawać pacjentom, których niedawno poddawano
radioterapii lub leczono innymi lekami cytotoksycznymi.

Jeżeli szpik kostny pacjenta jest nacieczony limfocytami lub hipoplastyczny, dawka nie powinna
przekraczać 0,1 mg/kg m.c./dobę.

Dzieci z zespołem nerczycowym, pacjenci leczeni tzw. metodą pulsów z zastosowaniem wysokich
dawek i pacjenci z napadami padaczkowymi w wywiadzie powinni być ściśle monitorowani po
podaniu produktu leczniczego Leukeran z powodu zwiększonego ryzyka napadu padaczkowego.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

Pacjentów ze stwierdzoną zaburzoną czynnością nerek należy starannie monitorować, ponieważ
występuje u nich dodatkowo skłonność do hamowania czynności szpiku kostnego związana z
azotemią.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby

Metabolizm produktu leczniczego Leukeran jest w dalszym ciągu przedmiotem badań; należy
rozważyć zmniejszenie dawki leku u pacjentów ze znacznym zaburzeniem czynności wątroby.

Mutagenność i rakotwórczość

Wykazano, że chlorambucyl wywołuje u ludzi uszkodzenia chromatyd i chromosomów.
Donoszono o występowaniu ostrych, wtórnych nowotworów hematologicznych (zwłaszcza białaczek
i zespołów mielodysplastycznych), szczególnie po długotrwałym leczeniu (patrz: Działania
niepożądane).

Porównawcze badanie grupy chorych na raka jajnika, otrzymujących związki alkilujące, w tym
chlorambucyl, z grupą chorych otrzymujących leki o innym mechanizmie działania, wykazało istotny
wzrost częstości ostrej białaczki w grupie otrzymującej leki alkilujące.

U niewielkiego odsetka pacjentów, otrzymujących przez dłuższy czas chlorambucyl jako lek
wspomagający leczenie raka sutka, opisano ostrą białaczkę szpikową.

Przed zastosowaniem chlorambucylu należy rozważyć stosunek ryzyka wystąpienia białaczki do
oczekiwanych korzyści terapeutycznych.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

U pacjentów z upośledzoną odpornością nie zaleca się stosowania szczepionek zawierających żywe
organizmy (patrz punkt 4.4).

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazują, że u pacjentów otrzymujących fenylbutazon
konieczne może być zmniejszenie dawki chlorambucylu ze względu na możliwość nasilenia jego
działania toksycznego.

4.6 Ciąża i laktacja
Wpływ na płodność

Chlorambucyl może hamować czynność jajników; donoszono też o zaniku miesiączki w następstwie
stosowania leku.

U pacjentów leczonych chlorambucylem stwierdzano azoospermię, choć szacuje się, że do
wywołania tego efektu konieczna jest dawka całkowita leku wynosząca 400 mg.

Zaburzenia spermatogenezy u pacjentów z chłoniakiem leczonych chlorambucylem w całkowitych
dawkach wynoszących od 410 do 2600 mg były w różnym stopniu przemijające.

Teratogenność

Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, Leukeran jest potencjalnie teratogenny.
Ciąża

Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania chlorambucylu w okresie ciąży, zwłaszcza w
pierwszym trymestrze. W każdym przypadku należy ocenić stosunek potencjalnego zagrożenia dla
płodu do spodziewanej korzyści dla matki.

Tak jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, należy zalecić stosowanie skutecznej
antykoncepcji w razie stosowania produktu leczniczego Leukeran przez któregokolwiek z partnerów.

Laktacja

Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania produktu leczniczego Leukeran.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń
mechanicznych w ruchu

Brak danych dotyczących wpływu chlorambucylu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi
urządzeń mechanicznych.

4.8 Działania niepożądane

Brak nowoczesnej dokumentacji, mogącej służyć za podstawę określenia częstości działań
niepożądanych. Ich częstość może różnić się w zależności od wielkości podawanej dawki oraz
jednoczesnego stosowanymi innych leków.

Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, określonej w
następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, < 1/10); niezbyt często (≥1/1000,
< 1/100); rzadko (≥1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Często ostre, wtórne nowotwory hematologiczne (zwłaszcza

białaczka i zespół mielodysplastyczny), szczególnie po
długotrwałym leczeniu

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często leukopenia, neutropenia, małopłytkowość,

pancytopenia, mielosupresja
Często niedokrwistość

Bardzo rzadko nieodwracalna niewydolność szpiku kostnego

Jakkolwiek mielosupresja występuje często, zwykle jest odwracalna, gdy chlorambucyl jest

odstawiony wystarczająco wcześnie.

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często wysypka

Rzadko reakcje alergiczne takie jak pokrzywka lub obrzęk

naczynioruchowy po zastosowaniu pierwszej lub
kolejnych dawek;

zespół Stevensa-Johnsona i martwica
toksyczno-rozpływna naskórka (Patrz także: Zaburzenia
skóry i tkanki podskórnej).
Rzadko opisywano progresję wysypki skórnej do stanów poważniejszych, włączając zespół
Stevensa-Johnsona i martwicę toksyczno-rozpływną naskórka.
Zaburzenia układu nerwowego

Często napady padaczkowe u dzieci z zespołem nerczycowym;

Rzadko ogniskowe i/lub uogólnione napady padaczkowe* u

dzieci i dorosłych otrzymujących dobowe lecznicze
dawki lub leczonych tzw. metodą pulsów z
zastosowaniem wysokich dawek chlorambucylu
* Pacjenci z drgawkami w wywiadzie mogą być
szczególnie wrażliwi.

Bardzo rzadko zaburzenia motoryczne, włączając drżenia, mimowolne

drgania mięśni i mioklonie nie będące napadami
padaczkowymi;
neuropatia obwodowa.
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo rzadko śródmiąższowe włóknienie płuc;

śródmiąższowe zapalenie płuc.
Ciężkie śródmiąższowe włóknienie płuc opisywano niekiedy u pacjentów z przewlekłą białaczką
limfatyczną w trakcie długotrwałego leczenia chlorambucylem. Włóknienie płuc może być
odwracalne po odstawieniu chlorambucylu.
Zaburzenia żołądka i jelit

Często zaburzenia żołądkowo-j elito we takie jak: nudności i

wymioty, biegunka i owrzodzenie jamy ustnej.

hepatotoksyczność;
żółtaczka

wysypka.

reakcje alergiczne takie jak pokrzywka, obrzęk
naczynioruchowy po podaniu pierwszej lub kolejnych
dawek;

zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-
rozpływna naskórka (Patrz także: Zaburzenia układu
immunologicznego)

Rzadko opisywano progresją wysypki skórnej do stanów poważniejszych, włączając zespół
Stevensa-Johnsona i martwicę toksyczno-rozpływną naskórka.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Bardzo rzadko jałowe zapalenie pęcherza moczowego.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Rzadko gorączka polekowa.

4.9 Przedawkowanie
Objawy

Głównym objawem obserwowanym po niezamierzonym przedawkowaniu chlorambucylu jest
przemijająca pancytopenia. Mogą również wystąpić objawy toksycznego wpływu na układ nerwowy
od ogólnego pobudzenia i niezborności ruchowej do wielokrotnych napadów padaczkowych typu
grand mai.

Postępowanie

Ponieważ nie znamy antidotum, należy ściśle monitorować obraz krwi i stosować leczenie
objawowe, w tym w razie konieczności również przetoczenie krwi.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, alkilujące
kod ATC: L01 AA 02

Chlorambucyl jest pochodną aromatyczną iperytu azotowego; działa jako dwufunkcyjny środek
alkilujący.

Alkilacja zachodzi dzięki powstawaniu wysoce reaktywnego rodnika etylenoimoniowego.
Przypuszczalny mechanizm działania polega na tworzeniu przez pochodne rodnika
etylenoimoniowego wiązań krzyżowych między dwoma łańcuchami spirali DNA, co w następstwie
powoduje zaburzenia replikacji.

5.2 Właściwości farmako kinetyczne

W badaniu u 12 pacjentów, którym podano chlorambucyl w dawce 0,2 mg/kg m.c. doustnie,
maksymalne stężenie w osoczu (492±160 ng/ml) wystąpiło między 0,25 i 2 godzinami po podaniu.
Średni okres półtrwania wynosił 1,3±0,5 godziny.

Po doustnym podaniu 14C chlorambucylu maksymalna radioaktywność w osoczu występuje po 40-70
min. Badania wykazały, że średni okres fazy eliminacji chlorambucylu z osocza wynosił 1,5 godziny,
a wydalanie przez nerki niezmienionego chlorambucylu jest małe. Wysoki poziom radioaktywności

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często
Rzadko

w moczu zarówno po doustnym, jak i po dożylnym podaniu chlorambucylu znakowanego 14C
wskazuje, że lek jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego.

Metabolizm chlorambucylu u człowieka wydaje się przebiegać podobnie jak u zwierząt
doświadczalnych i polega na beta-oksydacji bocznego łańcucha kwasu masłowego. Głównym
metabolitem chlorambucylu jest kwas bis-2-chloroetylo-2(4-aminofenylo) octowy (inaczej iperyt
fenylooctowy - PAAM). W badaniu 12 pacjentów, którym podano doustnie chlorambucyl w dawce
0,2 mg/kg m.c., największe stężenie PAAM w osoczu (306±73 ng/ml) występowało w ciągu 1 do 3
godzin. Średni okres półtrwania wynosił 1,8±0,4 godziny. Znaczący udział PAAM w czynności
alkilującej leku był widoczny jako około 1,33 razy większe średnie pole powierzchni pod krzywą
zależności zmian stężenia PAAM od czasu (AUC) niż AUC dla chlorambucylu.

5.3 Przed kliniczne dane o bezpieczeństwie

Mutagenność i rakotwórczość

Podobnie jak inne środki cytotoksyczne chlorambucyl wykazuje działanie mutagenne w badaniach
genotoksyczności in vitro i in vivo oraz działanie rakotwórcze u zwierząt i ludzi.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

U szczurów, chlorambucyl wykazuje uszkadzający wpływ na spermatogenezę i wywołuje atrofię
jąder.

Teratogenność

Wykazano, że chlorambucyl po jednorazowym doustnym podaniu dawki mieszczącej się w zakresie
4-20 mg/kg m.c. wywołuje u płodów myszy i szczurów wady wrodzone, takie jak: krótki lub
skręcony ogon, małogłowie i wrodzony częściowy brak kości czaszki, wady palców w tym wrodzony
brak palców, któtkopalczastość, syndaktylię i wielopalczastość, ponadto wady kości długich takie jak
niedobór długości, brak jednej lub więcej składowych, całkowity brak ośrodków kostnienia.
Wykazano także, że chlorambucyl wywołuje wady nerek u potomstwa szczurów po jednokrotnym
podaniu dootrzewnowym dawki 3-6 mg/kg m.c..

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Laktoza bezwodna, mikrokrystaliczna celuloza, krzemionka koloidalna bezwodna, kwas stearynowy
Skład otoczki:

hypromeloza, tytanu dwutlenek, makrogol 400, żelaza tlenek żółty, żelaza tlenek czerwony

6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Przechowywać w temperaturze 2°C - 8°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

25 szt.

Pojemnik z oranżowego szkła w tekturowym pudełku.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania

Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Leukeran

Przed zastosowaniem produktu leczniczego Leukeran zalecane jest zapoznanie się z obowiązującymi
wytycznymi dotyczącymi stosowania leków cytotoksycznych.

Zetknięcie się z tabletkami Leukeran nie stwarza zagrożenia, pod warunkiem nienaruszenia
zewnętrznej warstwy powlekającej.
Tabletek Leukeran nie należy dzielić.

Postępowanie z niewykorzystaną częścią leku

Niewykorzystane tabletki Leukeran powinny być zniszczone w odpowiedni sposób, zgodnie z
obowiązującymi przepisami dotyczącymi usuwania niebezpiecznych związków.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU

GlaxoSmithKline Export Ltd
980 Great West Road
Brentford, Middlesex, TW8 9GS
Wielka Brytania

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
R/3456

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

25.03.1977 / 06.07.1994 / 13.03.2000 / 28.04.2005 / 05.03.2008

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO