Fayton koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji | 4 mg/5ml | 1 fiol. po 5 ml

Jedna fiolka z 5 ml koncentratu zawiera 4 mg kwasu zoledronowego, co odpowiada 4,264 mg kwasu zoledronowego jednowodnego.

Jeden ml koncentratu zawiera 0,8 mg kwasu zoledronowego (w postaci jednowodzianu).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

5 ml koncentratu zawiera 0,0816 mmol cytrynianu sodu dwuwodnego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

• Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W ciągu trzech dni po podaniu kwasu zoledronowego często zgłaszano występowanie reakcji ostrej fazy, z takimi objawami jak ból kości, gorączka, uczucie zmęczenia, bóle stawów, bóle mięśni i dreszcze; objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni (patrz opis wybranych działań niepożądanych).

Do ważnych znanych działań niepożądanych kwasu zoledronowego stosowanego w zarejestrowanych wskazaniach należą: zaburzenia czynności nerek, martwica kości szczęki, reakcja ostrej fazy, hipokalcemia, działania niepożądane oczu, migotanie przedsionków, anafilaksja. Częstość występowania każdego z tych znanych działań przedstawiono w Tabeli 1.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1, zebrano w badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu kwasu zoledronowego do obrotu, stosowanego głównie długookresowo w dawce 4 mg.

Tabela 1

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze. Zastosowano następującą skalę: Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia czynności nerek

Po zastosowaniu kwasu zoledronowego zgłaszano przypadki zaburzeń czynności nerek. W zbiorczej analizie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, pochodzących z badań rejestracynych kwasu zoledronowego w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z przerzutami do kości, częstość występowania zaburzeń czynności nerek (działań niepożądanych) podejrzewanych o związek z zastosowanym kwasem zoledronowym była następująca: szpiczak mnogi (3,2%), rak gruczołu krokowego (3,1%), rak piersi (4,3%), rak płuc i inne nowotwory lite (3,2%). Do czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odwodnienie, współistniejące zaburzenia czynności nerek, podawanie kwasu zoledronowego lub innych bisfosfonianów w wielu cyklach leczenia, oraz jednoczesne zastosowanie innych produktów leczniczych o toksycznym działaniu na nerki lub krótszego czasu infuzji niż obecnie zalecany. U pacjentów, którzy przyjęli początkową dawkę lub pojedynczą dawkę wynoszącą 4 mg kwasu zoledronowego, zgłaszano pogorszenie czynności nerek, progresję do niewydolności nerek aż do konieczności przeprowadzenia dializ (patrz punkt 4.4).

Martwica kości szczęki

Występowanie martwicy kości (głównie kości szczęki i żuchwy) obserwowano przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem raka, leczonych produktami hamującymi resorpcję kości, takimi jak kwas zoledronowy. U wielu tych pacjentów stwierdzono oznaki miejscowego zakażenia, w tym zapalenia szpiku i większość tych doniesień dotyczy pacjentów z rozpoznaniem raka po ekstrakcji zębów lub innych zabiegach stomatologicznych. Do udokumentowanych czynników ryzyka martwicy kości szczęki i żuchwy należą rozpoznanie raka, jednoczesne stosowanie innych terapii (np. chemioterapii, radioterapii, stosowanie kortykosteroidów) oraz obecność współistniejących chorób (np. niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia krwi, zakażenia, istniejąca wcześniej choroba jamy ustnej). Mimo, iż związek przyczynowy nie został potwierdzony, zaleca się, aby unikać zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej, ponieważ powrót do zdrowia może być wydłużony (patrz punkt 4.4).

Migotanie przedsionków

W jednym randomizowanym, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym badaniu trwającym 3 lata, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego w dawce 5 mg podawanego raz na rok w porównaniu do placebo w leczeniu osteoporozy po menopauzie

(PMO). Całkowita częstość występowania migotania przedsionków wyniosła 2,5% (96 z 3 862) i 1,9% (75 z 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Częstość ciężkich działań niepożądanych po migotaniu przedsionków wyniosła 1,3% (51 z 3 862) i 0,6% (22 z 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Dysproporcji obserwowanej w tym badaniu nie stwierdzano w innych badaniach z kwasem zoledronowym, w tym w badaniach kwasu zoledronowego w dawce 4 mg podawanego co 3-4 tygodnie pacjentom z chorobami onkologicznymi. Mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną częstość występowania migotania przedsionków w tym jednym badaniu klinicznym nie jest znany.

występują ≤3 dni po podaniu infuzji kwasu zoledronowego, a reakcję tę określa się również terminem objawy „grypopodobne” lub objawy „po podaniu dawki”.

Nietypowe złamania kości udowej

W okresie po wprowadzeniu kwasu zoledronowego do obrotu zgłaszano następujące działania (rzadko): nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków z grupy bisfosfonianów).

Działania niepożądane leku związane z hipokalcemią

Hipokalcemia jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem związanym ze stosowaniem kwasu zoledronowego w zatwierdzonych wskazaniach. Przegląd przypadków zgłaszanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu kwasu zoledronowego do obrotu dostarczył wystarczających dowodów na istnienie związku między leczeniem kwasem zoledronowym, zgłaszanymi przypadkami hipokalcemii a wtórnym rozwojem arytmii serca. Ponadto, zebrano dowody na istnienie związku między hipokalcemią a wtórnymi neurologicznymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w tych przypadkach, w tym napadami padaczkowymi, drętwieniem i tężyczką (patrz punkt 4.4).

Produkt leczniczy Fayton może być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w dożylnym podawaniu leków z grupy bisfosfonianów.

Dawkowanie

Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości

Dorośli i osoby w podeszłym wieku

Zalecana dawka w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami z przerzutami do kości wynosi 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni.

Pacjenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mg/dobę oraz witaminą D w ilości 400 j.m./dobę.

Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy uwzględnić, że początek działania leku występuje po 2-3 miesiącach.

Leczenie TIH

Dorośli i osoby w podeszłym wieku

Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami ≥ 12,0 mg/dl lub ≥ 3,0 mmol/l) to jednorazowa dawka 4 mg kwasu zoledronowego.

Zaburzenie czynności nerek TIH:

Zastosowanie produktu leczniczego Fayton u pacjentów z TIH oraz z ciężką niewydolnością nerek można rozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści z leczenia. W badaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 400 µmol/l lub 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z TIH, u których stężenie kreatyniny w surowicy jest mniejsze niż 400 µmol/l lub 4,5 mg/dl (patrz punkt 4.4).

Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości:

Rozpoczynając podawanie produktu leczniczego Fayton u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub z przerzutami guzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirens kreatyniny (CLcr). Klirens kreatyniny oblicza się na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy przy pomocy wzoru Cockcroft-Gaulta. Produkt leczniczy Fayton nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, określonymi dla tej populacji jako wartość CLcr < 30 ml/min. W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwasu zoledronowego wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 265 µmol/l lub 3,0 mg/dl.

U pacjentów z przerzutami do kości i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, definiowanymi w tej populacji na podstawie wartości CLcr od 30 do 60 ml/min, zaleca się następujące dawkowanie produktu leczniczego Fayton (patrz także punkt 4.4):

Klirens kreatyniny przed leczeniem Zalecana dawka kwasu zoledronowego*

(ml/min)

> 60 4,0 mg

50–60 3,5 mg*

40–49 3,3 mg*

30–39 3,0 mg*

*Dawki obliczano przyjmując, że docelowe wartości AUC wynoszą 0,66 (mg•h/l) (CLcr=75 ml/min). Uważa się, że podanie mniejszych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek pozwoli osiągnąć takie same wartości AUC, jak u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min.

Po rozpoczęciu podawania produktu leczniczego Fayton, przed podaniem każdej następnej dawki, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynność nerek ulegnie pogorszeniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następujący sposób:

- Dla pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia

(< 1,4 mg/dl lub < 124 μmol/l), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 μmol/l;

- Dla pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (> 1,4 mg/dl lub > 124 μmol/l), wzrost o 1,0 mg/dl lub 88 μmol/l.

W badaniach klinicznych wznawiano podawanie kwasu zoledronowego tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny powróciło do zakresu wartości wyjściowej z 10% odchyleniem (patrz punkt 4.4). Leczenie produktem leczniczym Fayton należy wznowić podając taką samą dawkę, jak w chwili przerwania terapii.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.4 i 5.1, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania Podanie dożylne.

Produkt leczniczy Fayton, 4 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, następnie rozcieńczony w 100 ml (patrz punkt 6.6) należy podawać w pojedynczej infuzji dożylnej, trwającej nie krócej niż 15 minut.

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek produktu leczniczego Fayton (patrz punkt „Dawkowanie” powyżej i punkt 6.3).

Sposób przygotowania zmniejszonych dawek produktu leczniczego Fayton Pobrać odpowiednią objętość koncentratu, w następujący sposób:

- 4,4 ml dla dawki 3,5 mg

- 4,1 ml dla dawki 3,3 mg

- 3,8 ml dla dawki 3,0 mg

Przed podaniem produktu leczniczego Fayton, należy zapoznać się z instrukcją jego rozcieńczania zamieszczoną w punkcie 6.6. Pobraną ilość koncentratu należy następnie rozcieńczyć w 100 ml jałowego roztworu 0,9% (w/v) sodu chlorku lub w 5% roztworze glukozy. Dawkę produktu należy podać w jednorazowej infuzji dożylnej, trwającej nie krócej niż 15 minut.

Nie wolno mieszać produktu leczniczego Fayton, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu, a należy go podawać jako pojedynczą dawkę dożylną przez oddzielną linię infuzyjną.

Należy utrzymywać odpowiedni stan nawodnienia pacjentów przed i po podaniu produktu leczniczego Fayton.

Ogólne

Pacjenci muszą zostać zbadani przed podaniem produktu leczniczego Fayton, aby upewnić się, że są odpowiednio nawodnieni.

Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem niewydolności krążenia.

Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Fayton należy dokładnie monitorować badane standardowo w hiperkalcemii parametry metaboliczne, takie jak: stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii, może być konieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią mają z reguły w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek. Dlatego u takich pacjentów należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek.

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Fayton nie powinni jednocześnie otrzymywać innych produktów leczniczych zawierających kwas zoledronowy lub innych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych leków nie są znane.

Niewydolność nerek

Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić, decydując, czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania produktu leczniczego Fayton przewyższa możliwe ryzyko.

Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości i aby zapobiec powikłaniom kostnym należy pamiętać, że początek działania leczniczego występuje po 2–3 miesiącach.

Istnieją doniesienia o pogorszeniu czynności nerek po zastosowaniu kwasu zoledronowego. Do czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odwodnienie, zaburzenie czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, podawanie wielu cykli kwasu zoledronowego i innych bisfosfonianów oraz zastosowanie innych produktów leczniczych o toksycznym działaniu na nerki. Ryzyko pogorszenia czynności nerek jest mniejsze, lecz nadal możliwe, po podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w czasie 15 minut. Pogorszenie czynności nerek aż do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ zgłaszano u pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej dawce wynoszącej 4 mg kwasu zoledronowego. Rzadko, u niektórych pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy długotrwale w zalecanych dawkach w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, również występuje zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.

Przed podaniem każdej kolejnej dawki produktu leczniczego Fayton należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy. Rozpoczynając terapię u pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się podanie mniejszych dawek kwasu zoledronowego. U pacjentów z oznakami pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, produkt leczniczy Fayton należy odstawić. Terapię powinno się wznowić jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem. Leczenie produktem leczniczym Fayton należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniem leczenia.

Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego na czynność nerek, brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (w badaniach klinicznych określoną, jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 400 μmol/l lub ≥ 4,5 mg/dl u pacjentów z TIH, oraz ≥ 265 μmol/l lub ≥ 3,0 mg/dl u pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości), oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne u pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Fayton u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

Niewydolność wątroby

Z uwagi na ograniczone dane kliniczne u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów.

Martwica kości szczęki

Występowanie martwicy kości szczęki (ang. osteonecrosis of the jaw - ONJ) obserwowano przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem raka, leczonych produktami hamującymi resorpcję kości, takimi jak kwas zoledronowy. Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię i kortykosteroidy. W większości tych przypadków występowanie martwicy kości wiązało się z wykonanym wcześniej zabiegiem stomatologicznym, np. ekstrakcją zęba. U wielu pacjentów stwierdzono oznaki miejscowego zakażenia, w tym zapalenia szpiku.

Podczas oceny ryzyka rozwoju ONJ u danego pacjenta należy wziąć pod uwagę następujące czynniki: - siłę działania zastosowanego bisfosfonianu (większe ryzyko występuje po zastosowaniu bardzo silnie działających bisfosfonianów), drogę podania (większe ryzyko występuje po zastosowaniu leku pozajelitowo) oraz wielokrotne zastosowanie dawek.

- nowotwór, leczenie chemioterapią (patrz punkt 4.5), radioterapią, stosowanie kortykosteroidów, palenie tytoniu.

- wcześniejsze choroby zębów, niedostateczną higienę jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, źle dobrane protezy zębowe.

U pacjentów z czynnikami ryzyka przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami należy przeprowadzić badanie stomatologiczne i zastosować odpowiednie środki zapobiegawcze.

W trakcie leczenia pacjenci z tej grupy powinni w miarę możliwości unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Jeśli podczas terapii bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej może nasilić ten stan. Brak danych, które potwierdziłyby, że przerwanie leczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki, u pacjentów wymagających przeprowadzenia zabiegów stomatologicznych. W każdym przypadku lekarz musi ocenić stan kliniczny pacjenta i rozważyć stosunek ryzyka do korzyści.

Ból mięśniowo-szkieletowy

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego i sporadycznie powodującego niesprawność bólu kości, stawów i (lub) mięśni u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Jednak takie doniesienia nie były częste. Objawy mogą pojawić się po jednym dniu do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U większości pacjentów objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. U części pacjentów nawrót objawów nastąpił po ponownym rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym lub innym bisfosfonianem.

Nietypowe złamania kości udowej

Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u pacjentów stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po niewielkim urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy częściowych złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u pacjentów leczonych bisfosfonianami, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. U pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności częściowego złamania kości udowej.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 5 ml koncentratu, co oznacza, że produkt leczniczy praktycznie nie zawiera sodu.

Hipokalcemia

U pacjentów stosujących kwas zoledronowy zgłaszano występowanie hipokalcemii. Wtórnie do przypadków ciężkiej hipokalcemii zgłaszano występowanie arytmii serca i neurologicznych działań niepożądanych (w tym napadów padaczkowych, drętwienia i tężyczki). Zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagające hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu pacjenta (patrz punkt 4.8).

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży. Badania wpływu kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Fayton nie należy stosować w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie określono czy kwas zoledronowy jest wydzielany do mleka ludzkiego. Produkt leczniczy Fayton jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Kwas zoledronowy badano na szczurach, aby określić możliwy wpływ na płodność dorosłych szczurów i pokolenia F1. Obserwowano nasilenie działań farmakologicznych kwasu zoledronowego, związane z hamującym działaniem na metabolizm wapnia w kościach, co powodowało hipokalcemię okołoporodową, działania typowe dla leków z grupy bisfosfonianów, problemy podczas porodu i wcześniejsze zakończenie badania. Wyniki te wykluczyły możliwość definitywnego określenia wpływu kwasu zoledronowego na płodność ludzi.