Zinbryta roztwór do wstrzykiwań | 150 mg/ml | 1 amp.-strz.

Każda ampułko-strzykawka zawiera 150 mg daklizumabu w 1 ml roztworu do wstrzykiwań.

Daklizumab wytwarzany jest w linii komórek ssaków (NS0) metodą rekombinacji DNA.

Produkt Zinbryta jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim uczuleniem w wywiadzie (np. wstrząs anafilaktyczny lub reakcje rzekomoanafilaktyczne) na daklizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniu kontrolowanym placebo (badanie SELECT) 417 pacjentów otrzymywało produkt Zinbryta (150 mg, n=208; 300 mg, n=209; co 4 tygodnie) przez okres do 1 roku. W badaniu z aktywnym komparatorem (badanie DECIDE) 919 pacjentów otrzymywało produkt Zinbryta (150 mg, co 4 tygodnie), a 922 pacjentów otrzymywało interferon beta-1a, podawany domięśniowo (30 mikrogramów co tydzień) przez okres od 2 do 3 lat. 

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia produktem Zinbryta należały działania niepożądane ze strony wątroby, w tym zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (5%), oraz skórne działania niepożądane (4%).

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: wysypka, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), depresja, zapalenie nosogardzieli, zakażenia górnych dróg oddechowych, grypa, ból jamy ustnej i gardła oraz limfadenopatia. 

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminologią MedDRA oraz klasyfikacją układów i narządów według częstości występowania. W obrębie grup działania niepożądane przedstawione są według zmniejszającej się ciężkości. Częstość występowania działań niepożądanych jest wyrażona według następujących kategorii:

• bardzo często (≥1/10)

• często (≥1/100 do < 1/10)

• niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100)

Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane dla produktu Zinbryta 150 mg

*Zaobserwowano z częstością ≥2% większą niż w przypadku placebo

† Zaobserwowano z częstością ≥2% większą niż w przypadku interferonu beta-1a (podawanego domięśniowo)

Opis wybranych działań niepożądanych

Uszkodzenie wątroby

U pacjentów leczonych produktem Zinbryta obserwowano zwiększoną aktywność aminotransferaz w surowicy i ciężkie uszkodzenie wątroby. Ciężkie działania niepożądane, takie jak autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczka obserwowano u 1% pacjentów. W badaniu klinicznym wystąpił jeden przypadek zgonu na skutek autoimmunologicznego zapalenia wątroby po wznowieniu leczenia daklizumabem w dawce 300 mg po planowej 6-miesięcznej przerwie w leczeniu. 

W badaniach klinicznych obserwowano zwiększoną aktywność aminotransferaz w surowicy w trakcie leczenia i przez okres do 4 miesięcy od podania ostatniej dawki produktu Zinbryta . U większości pacjentów zwiększenie to przebiegało bezobjawowo i ustępowało samoistnie. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT do wartości > 5-krotnie wyższej niż ULN występowało częściej u pacjentów leczonych produktem Zinbryta w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (4% w porównaniu do < 1%) lub interferon beta-1a (podawany domięśniowo) (6% w porównaniu do 3%). Częstość przerywania leczenia z powodu zaburzeń czynności wątroby związanych z produktem wynosiła 5% u pacjentów otrzymujących produkt Zinbryta i 4% u pacjentów leczonych interferonem beta-1a (podawanym domięśniowo).

Działania niepożądane dotyczące skóry

W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących produkt Zinbryta częściej występowały działania niepożądane dotyczące skóry [18% w grupie leczonej produktem Zinbryta i 13% w grupie otrzymującej placebo; 37% w grupie leczonej produktem Zinbryta i 19% w grupie otrzymującej interferon beta-1a (podawany domięśniowo)] oraz ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry [< 1% w grupie leczonej produktem Zinbryta i 0% w grupie placebo; 2% w grupie leczonej produktem Zinbryta i < 1% w grupie otrzymującej interferon beta-1a (podawany domięśniowo)] w porównaniu z placebo i interferonem beta-1a (podawanym domięśniowo). 

Do najczęściej występujących działań niepożądanych dotyczących skóry należały wysypka, zapalenie skóry i wyprysk. U większości pacjentów działania niepożądane dotyczące skóry miały charakter łagodny lub umiarkowany. Odsetek pacjentów przerywających leczenie produktem Zinbryta z powodu działań niepożądanych dotyczących skóry wynosił 4%. 

Depresja

W badaniach klinicznych produkt Zinbryta zwiększał częstość występowania depresji [5% w grupie leczonej produktem Zinbryta i 1% w grupie placebo; 8% w grupie leczonej produktem Zinbryta i 6% w grupie otrzymującej interferon beta-1a (podawany domięśniowo)]; częstość występowania ciężkich działań niepożądanych związanych z depresją u pacjentów otrzymujących produkt Zinbryta wynosiła < 1%. 

Zakażenia

W badaniach klinicznych produkt Zinbryta zwiększał częstość występowania zakażeń [50% w grupie leczonej produktem Zinbryta i 44% w grupie placebo; 65% w grupie leczonej produktem Zinbryta i 57% w grupie otrzymującej interferon beta-1a (podawany domięśniowo)] oraz ciężkich zakażeń [3% w grupie leczonej produktem Zinbryta i 0% w grupie placebo; 4% w grupie leczonej produktem Zinbryta i 2% w grupie leczonej interferonem beta-1a (podawanym domięśniowo)] w porównaniu z placebo i interferonem beta-1a (podawanym domięśniowo). Do najczęściej występujących zakażeń należały zakażenia górnych dróg oddechowych i zakażenia wirusowe. Mediana czasu trwania była podobna we wszystkich grupach. Częstość występowania zakażeń i ciężkich zakażeń nie zwiększała się z upływem czasu. Większość pacjentów, u których wystąpiły zakażenia, kontynuowała leczenie produktem Zinbryta. Odsetek pacjentów przerywających leczenie produktem Zinbryta z powodu zakażeń wynosił < 1%.

Zaburzenia żołądka i jelit

W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększoną częstość występowania ciężkiego zapalenia jelita grubego (< 1%) u pacjentów przyjmujących produkt Zinbryta. 

Limfadenopatia

W badaniach klinicznych produkt Zinbryta zwiększał częstość występowania limfadenopatii, której początek obserwowano w dowolnym momencie w trakcie leczenia. Odsetek pacjentów przerywających leczenie produktem Zinbryta z powodu limfodenopatii wynosił < 1%. Większość pacjentów, u których wystąpiła limfodenopatia kontynuowała leczenie produktem Zinbryta. W większości przypadków limfodenopatia ustępowała w ciągu 3 miesięcy.

Immunogenność

W badaniu DECIDE pacjentów badano na obecność przeciwciał przeciwlekowych (przeciwko daklizumabowi) w tygodniu 4., a następnie co około 3 miesiące. Powstałe w trakcie leczenia przeciwciała przeciwlekowe i przeciwciała neutralizujące obserwowano, odpowiednio, u 19% (175/913) i 8% (71/913) pacjentów. W większości przypadków odpowiedź związana z powstaniem przeciwciał przeciwlekowych w trakcie leczenia miała charakter przemijający (12% [110/913]); w pozostałych przypadkach (7% [65/913]) odpowiedź ta się utrzymywała. Pośród nadających się do oceny pacjentów większość przypadków odpowiedzi związanej z powstaniem przeciwciał przeciwlekowych w trakcie leczenia miała charakter przemijający (6% [56 of 913]) a u 2% pacjentów (15 z 913) odpowiedź ta się utrzymywała. Odpowiedź związana z powstaniem przeciwciał przeciwlekowych w trakcie leczenia i przeciwciał neutralizujących na ogół występowała w pierwszym roku leczenia, a jej częstość malała wraz z kontynuacją leczenia produktem Zinbryta. 

U pacjentów, u których doszło do wytworzenia neutralizujących przeciwciał, klirens daklizumabu zwiększył się średnio o 19%. Nie zaobserwowano wyraźnej korelacji między wytworzeniem przeciwciał przeciwlekowych i przeciwciał neutralizujących z odpowiedzią kliniczną, działaniami niepożądanymi lub profilem farmakodynamicznym daklizumabu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

Leczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza, mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Zinbryta wynosi 150 mg we wstrzyknięciu podskórnym, raz w miesiącu.

W przypadku pominięcia dawki, jeżeli od pominięcia dawki nie minęły 2 tygodnie, pacjentom należy zalecić niezwłoczne przyjęcie pominiętej dawki i kontynuowanie leczenia zgodnie z dotychczasowym harmonogramem dawkowania. 

W przypadku pominięcia dawki, jeżeli od pominięcia dawki minęły ponad 2 tygodnie, pacjentom należy zalecić nieprzyjmowanie pominiętej dawki, odczekanie do następnej dawki zgodnie z harmonogramem i kontynuowanie leczenia zgodnie z pierwotnym harmonogramem. 

W przypadku pominięcia dawki nie należy podawać dwóch dawek jednocześnie. 

Populacje szczególne

Osoby w podeszłym wieku

Stopień ekspozycji pacjentów powyżej 55 lat w badaniach klinicznych z zastosowaniem daklizumabu był ograniczony. Nie ustalono, czy odpowiedź na leczenie u takich osób jest inna niż w przypadku młodszych pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

Daklizumabu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wydalanie przez nerki nie stanowi głównej drogi eliminacji, dlatego dostosowywania dawki nie uważa się za konieczne.

Zaburzenia czynności wątroby

Daklizumabu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Produkt Zinbryta nie jest metabolizowany w wątrobie, dlatego dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie uważa się za konieczne. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia u pacjentów z aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 2-krotnie wyższą niż górna granica normy (ang . Upper Limit Normal, ULN ). W przypadku pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek dostosowywanie dawki nie jest konieczne. Produkt Zinbryta nie jest odpowiedni dla pacjentów z wcześniejszym ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa ani skuteczności produktu Zinbryta w leczeniu stwardnienia rozsianego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Produkt Zinbryta przeznaczony jest do podawania podskórnego.

Zaleca się przeszkolenie pacjenta w zakresie prawidłowej techniki wykonywania wstrzyknięć podskórnych za pomocą ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego . Wstrzyknięcia podskórne zwykle wykonuje się w udo, brzuch lub tylną część ramienia. 

Produkt Zinbryta dostarczany jest z przymocowaną igłą. Ampułko-strzykawki lub  wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione zawierają tylko jedną dawkę i po użyciu należy je wyrzucić.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego 

Po wyjęciu z lodówki należy, przed wstrzyknięciem, pozostawić produkt Zinbryta do ogrzania się do temperatury pokojowej (20°C-30°C) przez około 30 minut. Nie należy stosować zewnętrznych źródeł ciepła, takich jak gorąca woda, w celu ogrzania produktu Zinbryta.

Tego produktu leczniczego nie należy używać, jeżeli:

• ampułko-strzykawka jest pęknięta lub złamana lub wstrzykiwacz jest pęknięty lub złamany

• roztwór jest mętny lub widoczne są pływające cząstki

• roztwór jest koloru innego niż bezbarwny do żółtawego

• wstrzykiwacz upuszczono lub jest uszkodzony w widoczny sposób.

Uszkodzenie wątroby

Podczas leczenia produktem Zinbryta obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych w surowicy oraz ciężkie uszkodzenie wątroby.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Zinbryta należy zmierzyć aktywność aminotransferaz (AlAT i AspAT) w surowicy oraz stężenie bilirubiny. Aktywność aminotransferaz w surowicy należy monitorować co miesiąc w trakcie badania i przez okres do 4 miesięcy od podania ostatniej dawki produktu Zinbryta. 

Do badań klinicznych nie włączano pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT > 2-krotnie wyższą niż górna granica normy (ang. ULN - upper limit of normal) przed rozpoczęciem leczenia; nie zaleca się w związku z tym rozpoczynania leczenia u pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT > 2-krotnie wyższą niż ULN. Pacjentów z istniejącym łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby należy w trakcie leczenia produktem Zinbryta monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzenia czynności wątroby. Produkt Zinbryta nie jest odpowiedni dla pacjentów z wcześniejszym ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klasa C wg skali Childa-Pugha). W przypadku jednoczesnego stosowania produktu Zinbryta z innymi produktami leczniczymi o działaniu hepatotoksycznym, pacjentów należy monitorować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzenia czynności wątroby.

W Tabeli 1 poniżej przedstawione jest postępowanie wymagane w przypadku uzyskania określonych wyników testów czynnościowych wątroby w trakcie badania.

Tabela 1: Postępowanie wymagane w zależności od wyników testów czynnościowych wątroby

* Można rozważyć wznowienie leczenia, jeżeli stwierdzona zostanie inna przyczyna zwiększenia aktywności lub stężenia, wartości powrócą do normy, a korzyści dla pacjenta związane ze wznowieniem terapii przewyższają ryzyko.

W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów przedmiotowych lub podmiotowych sugerujących zaburzenia czynności wątroby (np. niewyjaśnione nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, brak łaknienia lub żółtaczka i (lub) ciemny mocz) zaleca się natychmiastowy pomiar aktywności aminotransferaz w surowicy i odpowiednio, czasowe odstawienie lub przerwanie leczenia produktem Zinbryta. 

W przypadku pacjentów z utrzymującą się zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy zasadne jest dokonanie oceny pod kątem innych możliwych przyczyn takiego zwiększenia, takich jak zakażenie, może być wymagane skierowanie do specjalisty. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki autoimmunologicznego zapalenia wątroby (bez obecności autoprzeciwciał). Konieczne może być wdrożenie leczenia układowymi kortykosteroidami.

W części „Informacje dla lekarzy i pacjentów” poniżej znajdują się informacje na temat wytycznych dla lekarzy oraz Karty Pacjenta, których użycie zaleca się w przypadku przepisywania tego produktu leczniczego.

Informacje dla lekarzy i pacjentów

Wszyscy lekarze, którzy zamierzają przepisywać produkt Zinbryta muszą zapoznać się z treścią wytycznych dla lekarzy dotyczących tego produktu. 

Lekarz powinien omówić z pacjentami ryzyko uszkodzenia wątroby i udostępnić im Kartę Pacjenta. Karta zawiera informacje na temat ryzyka ciężkiego uszkodzenia wątroby oraz jego możliwych objawów, tak aby pacjenci wiedzieli, kiedy powinni skontaktować się z lekarzem. W Karcie wyjaśniono także, dlaczego konieczne jest monitorowanie czynności wątroby oraz dlaczego ważne jest zgłaszanie się na comiesięczne badania krwi.

Działania niepożądane dotyczące skóry

W trakcie leczenia produktem Zinbryta zgłaszano skórne działania niepożądane, w tym ciężkie (np. złuszczająca wysypka lub zapalenie skóry, toksyczne wykwity). Skórne działania niepożądane zwykle ustępowały po zastosowaniu standardowego leczenia, w tym leczenia miejscowymi lub układowymi kortykosteroidami. W przypadku wystąpienia rozsianej wysypki lub wysypki z silnym stanem zapalnym może być wymagane skierowanie do dermatologa i przerwanie podawania produktu Zinbryta.

Depresja

Produkt Zinbryta należy podawać ostrożnie pacjentom z występującymi w przeszłości lub obecnie zaburzeniami depresyjnymi. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłoszenia lekarzowi prowadzącemu każdego nowego objawu depresji i (lub) myśli samobójczych lub nasilenia istniejących objawów. W przypadku wystąpienia ciężkiej depresji i (lub) myśli samobójczych należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Zinbryta.

Zakażenia

W trakcie leczenia produktem Zinbryta zgłaszano zakażenia, w tym ciężkie (np. zapalenie płuc i zapalenie oskrzeli). W przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia może okazać się niezbędne czasowe zaprzestanie leczenia produktem Zinbryta do czasu ustąpienia infekcji. 

U pacjentów leczonych produktem Zinbryta odnotowano zakażenia prątkami gruźlicy. U pacjentów, którzy chorowali na gruźlicę lub żyjących na obszarach endemicznego występowania tej choroby, przed rozpoczęciem leczenia powinny być wykonane badania przesiewowe w kierunku czynnej gruźlicy, a pacjenci powinni być monitorowani w trakcie leczenia.

W przypadku pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem należy rozważyć opóźnienie w rozpoczęciu leczenia produktem Zinbryta.

Produktu Zinbryta nie badano u pacjentów z niedoborem odporności.

Zaburzenia żołądka i jelit

W trakcie leczenia produktem Zinbryta zgłaszano przypadki zapalenia jelita grubego. Objawy ustępowały po przerwaniu leczenia produktem Zinbryta i wdrożeniu standardowej terapii. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia jelita grubego (takich jak ból brzucha, gorączka, utrzymująca się biegunka) wskazane jest skierowanie pacjenta do specjalisty.

Limfopenia

W badaniach klinicznych dotyczących produktu Zinbryta limfopenia miała na ogół charakter od łagodnego do umiarkowanego (≥500/mm ³ ). W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem produktu Zinbryta nie obserwowano utrzymującej się ciężkiej limfopenii (< 500/mm ³ ). Ze względów ostrożności zaleca się jednak wykonywanie morfologii krwi z rozmazem co 3 miesiące.

Nie ustalono, jakie ryzyko wystąpienia postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (ang. PML - Progressive Multifocal Leukoencephalopathy) związane jest z leczeniem produktem Zinbryta.

Ostrzeżenia związane z substancjami pomocniczymi

Jedna dawka tego produktu leczniczego zawiera 0,14 mmol sodu. Produkt ten jest zasadniczo „wolny od sodu”, więc mogą go stosować osoby na diecie niskosodowej.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania produktu Zinbryta u kobiet w ciąży są ograniczone. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego toksycznego wpływu na reprodukcję.

Produkt Zinbryta powinien być stosowany w ciąży wyłącznie, jeżeli potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Z dostępnych danych toksykologicznych dotyczących małp cynomolgus wynika, że daklizumab jest wydzielany do mleka tych małp. Nie wiadomo jednak, czy produkt Zinbryta przenika do mleka ludzkiego. Mimo że ludzkie przeciwciała klasy IgG przenikają do ludzkiego mleka, z opublikowanych danych wynika, że przeciwciała obecne w mleku ludzkim nie przenikają do układu krążenia noworodka i niemowlęcia w znaczących ilościach. Nie można w związku z tym wykluczyć ryzyka dla noworodka lub niemowlęcia.

W przypadku kobiet pragnących karmić piersią w trakcie leczenia produktem Zinbryta należy rozważyć korzyści płynące z karmienia piersią dla dziecka w porównaniu z korzyściami wynikającymi z terapii dla matki.

Płodność

W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano wpływu na płodność u samców ani samic, ocenianego przy użyciu wskaźników płodności. Brak danych na temat wpływu produktu Zinbryta na płodność u ludzi.