Fludarabine Actavis koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji | 25 mg/ml | 1 fiol. po 2 ml

Każdy ml koncentratu do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji zawiera 25 mg fludarabiny fosforanu.

Każda fiolka o pojemności 2 ml zawiera 50 mg fludarabiny fosforanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Zawiera sód (pochodzący z wodorotlenku sodu) w ilości do 23 mg na ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

- Zaburzenia czynności nerek, kiedy klirens kreatyniny wynosi < 30 ml/min.

- Niewyrównana niedokrwistość hemolityczna.

- Karmienie piersią.

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zahamowanie czynności szpiku kostnego (neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość), zakażenia, w tym zapalenie płuc, kaszel, gorączka, zmęczenie, osłabienie, nudności, wymioty i biegunka. Do innych często zgłaszanych działań niepożądanych należą: zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, złe samopoczucie, jadłowstręt, obrzęki, dreszcze, neuropatia obwodowa, zaburzenia widzenia oraz wysypka skórna.

U pacjentów leczonych fosforanem fludarabiny obserwowano ciężkie zakażenia oportunistyczne. Zgłaszano przypadki zgonów spowodowanych ciężkimi działaniami niepożądanymi. 

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (MedDRA SOCs). Częstości występowania przedstawiono w oparciu o dane z badań klinicznych bez względu na związek przyczynowo-skutkowy z fludarabiną. Rzadko występujące działania niepożądane zgłaszano głównie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

Do opisu niektórych działań niepożądanych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA. Nie wymieniono synonimów ani podobnych stanów, ale zostały one również uwzględnione. 

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewanie działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl.

Produkt leczniczy Fludarabine Actavis należy podawać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka wynosi 25 mg fosforanu fludarabiny na m ² powierzchni ciała, podawane dożylnie raz na dobę przez 5 kolejnych dni w odstępach co 28 dni. Wymaganą dawkę (wyliczoną na podstawie powierzchni ciała pacjenta) należy nabrać do strzykawki. W celu wstrzyknięcia dożylnego (bolus) należy ją rozcieńczyć w 10 ml 0,9% roztworu chlorku sodu. Zamiennie, wymaganą dawkę można rozcieńczyć w 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu i podać w infuzji trwającej około 30 minut (patrz również punkt 6.6). Nie ustalono jednoznacznie optymalnego czasu leczenia. Czas leczenia zależy od powodzenia terapii oraz tolerancji na lek. Zaleca się podawanie produktu leczniczego Fludarabine Actavis aż do osiągnięcia maksymalnej odpowiedzi na leczenie (zwykle 6 cykli), a następnie lek należy odstawić.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania fosforanu fludarabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów produkt leczniczy Fludarabine Actavis należy stosować ostrożnie i podawać, jeśli przewidywane korzyści przewyższają jakiekolwiek potencjalne ryzyko (patrz również punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Dawki powinny być dostosowane u pacjentów z osłabioną czynnością nerek. Jeżeli klirens kreatyniny wynosi od 30 do 70 ml/min, dawkę należy zmniejszyć do 50% i dokładnie monitorować parametry hematologiczne w celu oceny toksyczności. W celu uzyskania dalszych informacji patrz punkt 4.4.

Leczenie produktem leczniczym Fludarabine Actavis jest przeciwwskazane w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi < 30 ml/min (patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania fludarabiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania.

Pacjenci w podeszłym wieku

Ponieważ dane dotyczące stosowania fludarabiny u pacjentów w podeszłym wieku (> 75 lat) są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas podawania fludarabiny w tej grupie pacjentów (patrz także punkt 4.4).

Sposób podawania

Produkt leczniczy Fludarabine Actavis należy podawać wyłącznie dożylnie.

Neurotoksyczność

Nie jest znany wpływ przewlekłego podawania produktu leczniczego Fludarabine Actavis na ośrodkowy układ nerwowy. Jednak, w niektórych badaniach ze względnie długim czasem leczenia, pacjenci dobrze tolerowali zalecaną dawkę nawet do 26 cykli leczenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku wystąpienia objawów neurologicznych. W badaniach określających zakres dawkowania, podczas których podawano duże dawki fludarabiny pacjentom z ostrą białaczką, dochodziło do ciężkich zaburzeń neurologicznych, w tym do ślepoty, śpiączki i zgonów. Objawy występowały w ciągu 21 do 60 dni od ostatniej dawki. Tak ciężkie działanie toksyczne na ośrodkowy układu nerwowego występowało u 36% pacjentów leczonych dożylnie dawkami około 4-krotnie większymi (96 mg/m ² p.c. na dobę przez 5 do 7dni) niż zalecane. U pacjentów leczonych dawkami mieszczącymi się w zakresie dawkowania zalecanego w przewlekłej białaczce limfocytowej, ciężkie działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy (śpiączka, drgawki i pobudzenie) występowało rzadko lub niezbyt często (dezorientacja) (patrz punkt 4.8).

W badaniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano występowanie neurotoksyczności wcześniej lub później niż w badaniach klinicznych.

Ogólny zły stan zdrowia

U pacjentów w ogólnie złym stanie zdrowia produkt leczniczy Fludarabine Actavis należy stosować ostrożnie oraz po dokonaniu dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego (trombocytopenią, niedokrwistością i (lub) granulocytopenią), niedoborem odporności lub z występowaniem zakażeń oportunistycznych w wywiadzie. 

Zahamowanie czynności szpiku kostnego (mielosupresja)

U pacjentów leczonych fosforanem fludarabiny opisywano ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego, głównie niedokrwistość, trombocytopenię i neutropenię. W badaniu I fazy u dorosłych pacjentów z guzem litym, mediana czasu do osiągnięcia nadiru (najmniejszej liczby) wynosiła 13 dni

(zakres 3–25 dni) dla granulocytów i 16 dni (zakres 2–32) dla płytek krwi. U większości pacjentów wyjściowe parametry hematologiczne były zmniejszone z powodu choroby lub wcześniejszej terapii hamującej czynność szpiku. 

Może być widoczna kumulacja działania mielusupresyjnego. Wprawdzie mielosupresja indukowana chemioterapią jest często odwracalna, jednak podawanie fosforanu fludarabiny wymaga uważnego monitorowania hematologicznego.

Produkt leczniczy Fludarabine Actavis jest silnie działającym lekiem przeciwnowotworowym o potencjalnie znaczących toksycznych działaniach niepożądanych. Pacjenci poddawani leczeniu powinni być uważnie obserwowani w kierunku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. W celu wykrycia rozwoju niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości zaleca się okresową kontrolę morfologii krwi obwodowej. 

U pacjentów dorosłych obserwowano kilka przypadków trójliniowej hipoplazji lub aplazji szpiku kostnego, skutkującej pancytopenią, niekiedy prowadzącej do zgonu. Czas trwania klinicznie istotnej cytopenii w zgłoszonych przypadkach wynosił od około 2 miesięcy do około roku. Epizody te występowały zarówno u pacjentów wcześniej leczonych, jak i nieleczonych.

Tak jak w przypadku innych produktów cytotoksycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania fosforanu fludarabiny, jeśli rozważa się pobranie próbek hematopoetycznych komórek macierzystych.

Reakcja przeszczep przeciw gospodarzowi związana z transfuzją krwi

Po podaniu nienapromienianej krwi pacjentom leczonym fosforanem fludarabiny obserwowano reakcję przeszczep przeciw gospodarzowi (reakcja przetoczonych immunokompetentnych limfocytów w stosunku do gospodarza). Bardzo często zgłaszanym skutkiem tej reakcji była śmierć chorego. Z tego względu, aby zminimalizować ryzyko reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi, pacjenci wymagający przetoczenia krwi, którzy są lub byli leczeni produktem leczniczym Fludarabine Actavis, powinni otrzymywać wyłącznie napromienianą krew. 

Rak skóry

U niektórych pacjentów podczas leczenia fosforanem fludarabiny lub po jego zakończeniu obserwowano pogorszenie lub zaostrzenie wcześniej istniejących nowotworowych zmian skórnych lub wystąpienie nowych ognisk raka skóry.

Zespół lizy guza

U pacjentów z dużymi guzami zgłaszano zespół lizy guza. Ponieważ fosforan fludarabiny może indukować odpowiedź już w pierwszym tygodniu leczenia, należy zastosować środki ostrożności u pacjentów obarczonych ryzykiem tego powikłania. 

Zaburzenia autoimmunologiczne

Niezależnie od zaburzeń autoimmunologicznych w wywiadzie lub od wyników testu Coombsa, u pacjentów podczas leczenia fosforanem fludarabiny lub po jego zakończeniu obserwowano zagrażające życiu lub czasem prowadzące do śmierci zjawiska autoimmunologiczne (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów z niedokrwistością hemolityczną po ponownym podaniu fosforanu fludarabiny występował nawrót procesu hemolitycznego. Należy obserwować, czy u pacjentów leczonych produktem leczniczym Fludarabine Actavis nie pojawią się objawy hemolizy. 

W przypadku hemolizy zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczych Fludarabine Actavis. Najczęściej stosowanym leczeniem w przypadku autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej jest przetoczenie krwi (napromienianej, patrz powyżej) oraz podanie kortykosteroidów.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby fosforan fludarabiny należy stosować ostrożnie, ponieważ może toksyczne działanie na wątrobę. Fosforan fludarabiny należy podawać tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Takich pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku wystąpienia nasilonej toksyczności i odpowiednio modyfikować dawkę, lub przerwać leczenie (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Całkowity klirens głównego metabolitu 2-F-ara-A wykazuje korelację z klirensem kreatyniny, co wskazuje na znaczenie nerkowej drogi eliminacji związku. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek występuje zwiększona ekspozycja na lek (AUC dla 2F-ara-A). Dane kliniczne dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 70 ml/min) są ograniczone. 

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek fludarabinę należy podawać z ostrożnością. 

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do

70 ml/min), dawkę należy zmniejszyć o 50% i uważnie obserwować pacjenta (patrz punkt 4.2). Leczenie fludarabiną jest przeciwwskazane u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz punkt 4.3).

Pacjenci w podeszłym wieku

Z uwagi na ograniczone dane dotyczące podawania fosforanu fludarabiny pacjentom w podeszłym wieku (> 75 lat) należy zachować ostrożność podczas leczenia w tej grupie pacjentów produktem leczniczym Fludarabine Actavis. 

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć klirens kreatyniny. Patrz „Zaburzenia czynności nerek” i punkt 4.2.

Dzieci i młodzież

Brak danych dotyczących stosowania fosforanu fludarabiny u dzieci i młodzieży.

Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Fludarabine Actavis u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Ciąża

Produkt leczniczy Fludarabine Actavis nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne (tj. w sytuacja zagrożenia życia, brak innej, bezpieczniejszej metody leczenia dostępnej bez zmniejszenia korzyści wynikających z leczenia, brak możliwości uniknięcia leczenia). Fludarabina może spowodować uszkodzenie płodu (patrz punkty 4.6 i 5.3). Lekarz może rozważyć podanie fludarabiny tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu.

Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia fludarabiną. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym oraz płodni mężczyźni muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia oraz co najmniej przez 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.6).

Szczepienia

Podczas leczenia produktem leczniczym Fludarabine Actavis i po jego zakończeniu należy unikać szczepień produktami zawierającymi żywe drobnoustroje.

Schematy ponownego leczenia po leczeniu początkowym fludarabiną

Należy unikać zamiany początkowego leczenia fosforanem fludarabiny na chlorambucyl u pacjentów opornych na leczenie fosforanem fludarabiny, ponieważ większość pacjentów opornych na fosforan fludarabiny wykazuje oporność na chlorambucyl.

Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na ml roztworu po odtworzeniu, tj. w zasadzie „nie zawiera sodu”.

Ciąża

Dane z badań nieklinicznych u szczurów wykazały przenikanie fludarabiny i (lub) jej metabolitów przez łożysko. Wyniki badań działania toksycznego na płód po podaniu u szczurów i królików wskazują na możliwość śmierci zarodków i możliwe działanie teratogenne przy dawkach terapeutycznych (patrz punkt 5.3).

Dane na temat stosowania fludarabiny u kobiet w pierwszym trymestrze ciąży są bardzo ograniczone. 

Fludarabina nie powinna być stosowana podczas ciąży chyba, że jest to bezwzględnie konieczne (tj. sytuacja zagrożenia życia, brak innej, bezpieczniejszej metody leczenia bez zmniejszenia korzyści wynikających z leczenia, brak możliwości uniknięcia leczenia). Fludarabina może spowodować uszkodzenie płodu. Lekarze mogą rozważyć zastosowanie fludarabiny tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ten produkt leczniczy lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Niemniej jednak istnieją dowody z badań nieklinicznych wskazujące na przenikanie fosforanu fludarabiny i (lub) jego metabolitów z krwi do mleka ludzkiego.

Fludarabina jest przeciwwskazana u matek karmiących piersią z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fludarabiny u karmionego dziecka ( patrz punkt 4.3 ).

Płodność Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym oraz aktywni seksualnie mężczyźni muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia fosforanem fludarabiny oraz co najmniej przez

6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4).